急性骨髄性白血病（AML）

健康状態が良好（medically fit）なAML患者における初期治療は，完全寛解の誘導を試みる導入化学療法である。それにより寛解に達した患者には地固め療法を施行するが，これに同種造血幹細胞移植を含めてもよい。

完全寛解は，骨髄中芽球 < 5％，好中球数 > 1000/μL（1 × 10⁹/L），血小板数 > 100,000/μL（100 × 10⁹/L），かつ輸血を必要としない場合と定義される。

基本的な寛解導入レジメン（7+3療法として知られる）では，7日間にわたりシタラビンを持続静注するとともに，同期間中の3日間にわたりダウノルビシンまたはイダルビシンを静脈内投与する。通常は治療により，感染および出血を伴う重大な骨髄抑制が生じる。骨髄回復までには相当の時間が必要である。この期間は，注意深い予防措置および支持療法が必須である。

7+3療法による完全寛解率は約70～85％（良好な遺伝的特徴），約60～75％（中間の遺伝的特徴），および約25～40％（不良な遺伝的特徴）である；完全奏効率も患者固有の危険因子および他の疾患危険因子（例，二次性 vs 原発性［de novo］AML）に依存する。しかし，大半の患者は，7+3療法（または他の従来型導入レジメン）により完全寛解に達するが，最終的に再発する。

14日目で白血病が残存している患者に対して，通常は再寛解導入療法が推奨されるが，予後の改善を示した質の高いエビデンスはない。白血病残存は，骨髄中の芽球割合が10％を超え，骨髄細胞密度が20％を超える場合として可変的に定義される。推奨される様々な再寛解導入レジメンには，複数の用法・用量でのシタラビンが含まれている。一部にはアントラサイクリン系薬剤が含まれ，第3の薬剤が追加されることもある。

従来の7+3化学療法と併用して，またはその代替として，いくつかの薬剤が使用できる。化学療法へのミドスタウリン（キナーゼ阻害薬）の追加により，特定の患者（例，新たにFLT3変異を伴うAMLと診断された60歳未満の成人―1）で生存期間が延長するとみられる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（CD33を標的とする抗体薬物複合体）は，新たに診断されたCD33陽性AML患者に対して化学療法と併用できる。 ゲムツズマブ オゾガマイシンも，ときに寛解導入および地固めに対する単剤療法として使用される。

多くのレジメンで，寛解後に地固め期を設けている。これは，寛解導入期に使用したものと同じ薬剤または異なる薬剤を用いて実施する。大量シタラビンを用いるレジメンは，特に60歳未満の患者における地固め療法として使用した場合に，寛解期間が延長することがある。APL以外の細胞遺伝学的に予後良好なAML患者の第一完全寛解期には，大量シタラビンによる地固め療法を標準の寛解導入後療法とみなす。

アザシチジンの経口製剤による維持療法は，強力な化学療法を受けて第1寛解期にあるが，造血幹細胞移植の適応がない55歳以上の患者において，プラセボと比較して全生存および無再発生存期間を有意に延長した(2)。

ダウノルビシンとシタラビンを配合したリポソーム製剤は，新たに診断された治療関連AML（t-AML）または骨髄異形成関連変化を伴うAML（AML-MRC）の成人患者の治療に使用できる。この組合せは，新たに診断された60～75歳のt-AMLまたはAML-MRC患者において，標準治療のシタラビン + ダウノルビシン（7+3療法）との全生存期間の比較で優位性を示した(3)。

同種造血幹細胞移植を第一完全寛解期に施行することで，細胞遺伝学的に中間または高リスク患者の予後を総じて改善することができる。一般的に，造血幹細胞移植の準備には6～12週間を要する。根治的な造血幹細胞移植を待つ間に，大量シタラビンによる標準の地固め化学療法を先行することが推奨される。同種造血幹細胞移植に不適格となる可能性のある条件には，全般的なPS不良に加え，肺，肝臓，腎臓，または心機能の中等度から重度の障害がある。

APLおよびその他の一部のAML症例では，白血病診断時に播種性血管内凝固症候群（DIC）がみられることがあり，白血病細胞崩壊により血液凝固促進化学物質が放出されるため，悪化することもある。転座t(15；17)を認めるAPLでは，全トランス型レチノイン酸（トレチノイン）により2～5日でDICを是正できる；ダウノルビシンまたはイダルビシンと併用すると，80％～90％の患者で寛解が誘導され，65％～70％で長期生存が得られる。三酸化ヒ素もAPLに非常に有効である。従来の細胞傷害性薬剤による化学療法を併用しないトレチノインおよび三酸化ヒ素による分子標的療法は，忍容性が非常に良好で，APLで極めて高い成功を収めており，その完全寛解率は100％で，治癒率も90％を超えている(4)。

高齢および医学的に脆弱（フレイル）な患者では，典型的には初期治療の強度を低くする。

AML診断時の平均年齢は68歳であるため，新規診断例の大半が高齢とみなされる。高齢患者は，治療選択肢を制限する併存症を抱えている可能性が高い。高齢患者は，高リスクの細胞遺伝学的異常（例，複雑な核型，7モノソミー），骨髄異形成症候群もしくは骨髄増殖性腫瘍からの二次性AML，または多剤耐性のAMLを有する可能性もより高い。

強力な化学療法は，典型的には年齢のみを基準に高齢患者への施行が否定されているが，それでも80歳未満の患者では，特に予後良好な核型を有する場合，完全寛解率と全生存率が改善される。 完全寛解の達成により入院，感染，および輸血の必要性が減少することで，生活の質も改善する。

DNAメチルトランスフェラーゼ阻害薬のデシタビン（decitabine）およびアザシチジンは，がん抑制遺伝子のプロモーター領域のメチル化を抑制することによりDNAを調節する，ピリミジンヌクレオシドアナログである。これらはde novo AMLの高齢患者のほか，s-AML（骨髄異形成症候群が先行するAML），t-AML（治療関連AML），およびTP53変異陽性AMLの高齢患者においても臨床アウトカムを改善する。多くの高齢患者，特に，強力な化学療法に対する反応不良を予測する機能状態/PSの低下，臓器機能障害，および腫瘍の生物学的特徴（例，核型，分子遺伝学的異常）を認める患者には，これらの薬剤の1つを一次治療として単剤投与することができる。

ベネトクラクスは，抗アポトーシスタンパク質であるBCL-2の阻害薬であり，75歳以上または強力な導入化学療法を困難にする併存症がある成人の初発AML患者の治療に，アザシチジン，デシタビン（decitabine），または低用量シタラビンとの併用で用いられる。ある第III相試験では，標準的な寛解導入療法に不適格とされた未治療のAML確定例がアザシチジンをベネトクラクスまたはプラセボと併用する群にランダムに割り付けられた。アザシチジンとベネトクラクスの併用投与を受けた患者では，アザシチジンの単独投与を受けた患者と比べて，寛解率が高く，全生存期間が長かった(5)。

グラスデギブは，ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害薬であり，75歳以上の患者または強力な導入化学療法を不可能にする併存症がある患者で新たに診断されたAMLの治療に，低用量シタラビンとの併用で用いられることがある。

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）阻害薬であるイボシデニブも，75歳以上または強力な導入化学療法を困難にする併存症があるIDH1変異陽性AMLの初発患者の治療に使用されている。

導入療法に続いて，PSが適切な水準にあれば，高齢患者にも同種造血幹細胞移植を施行してよい。同種造血幹細胞移植は高齢患者の生存期間を延長する。 規定強度のレジメンに患者が適格でない場合は，強度縮小（骨髄非破壊的）レジメンが使用できる。 移植を受けない高齢およびフレイル患者は，通常は地固め化学療法（例，寛解導入で用いた用量より減量したシタラビンを単剤投与またはアントラサイクリン系薬剤と併用）を受ける。

治療に対して反応がみられない（抵抗性の）患者および再発した患者は一般に予後不良である。第一寛解期後に再発した患者の30％～70％では，第二寛解期に達することができる。このような第二寛解期は，第一寛解期が1年を超え，かつ/または細胞遺伝学的所見が良好な患者でより容易に達成できるが，持続期間は第一寛解期よりも概して短い。

再発または抵抗性のAML患者では，再寛解導入を目的とするサルベージ化学療法に続いて同種造血幹細胞移植を施行する治療が適応となる場合がある。サルベージ化学療法のレジメンは多数あり，様々な用量のシタラビンをイダルビシン，ダウノルビシン，ミトキサントロン，エトポシド，代謝拮抗薬（例，クラドリビン，クロファラビン［clofarabine］，フルダラビン），アスパラギナーゼなどの薬剤と併用するものがある。デシタビン（decitabine）とアザシチジンを含むレジメンがときに使用される。

再発または抵抗性AMLでは，最初の同種造血幹細胞移植が失敗した場合，ドナーリンパ球輸注が別の選択肢となる。その他の新規治療戦略としては，イソクエン酸デヒドロゲナーゼ-2（IDH2 ）またはイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1（IDH1）遺伝子に変異がある再発または難治性AMLの成人患者に対して有用となることがあるIDH2阻害薬のエナシデニブ（enasidenib）またはIDH1阻害薬のイボシデニブや，再発または難治性AMLに対する単剤療法として使用されることがあるゲムツズマブ オゾガマイシンなどがある。

ギルテリチニブは，FLT3変異を認める再発または難治性AMLの成人患者の治療に用いられるキナーゼ阻害薬である。ランダム化第III相試験では，ギルテリチニブ投与群の患者の生存期間が化学療法を受けた患者と比べて有意に延長していた(6)。

CD123またはCD33を標的とするキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）とCD33を標的とする抗体薬物複合体も臨床試験で使用されている。

急性白血病において，支持療法は同様であり，具体的には以下のものがある：

• 輸血

• 抗微生物薬

• 補液および尿アルカリ化

• 心理的支援

貧血または出血がみられる患者には，必要に応じて，赤血球および血小板輸血を行う。予防的な血小板輸血は，血小板数が10,000/μL（10 × 10⁹/L）未満まで低下した場合に行う。貧血（ヘモグロビンが7または8g/dL［70または80g/L］未満）がある場合は，濃厚赤血球を輸血する。顆粒球輸血はルーチンで使用しない。

患者は免疫抑制状態にあるため，予防および治療のために抗微生物薬が必要になることが多く，そのような患者では，臨床的に前兆となる症状がほとんどみられずに，感染症が急速に進行することがある。適切な検査および培養試験を施行した後で，好中球数が500/μL（0.5 × 10⁹/L）未満で発熱がみられる患者に対しては，グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して効果的な広域殺菌性抗菌薬（例，セフタジジム，ピペラシリンとタゾバクタム，メロペネム）による治療を開始すべきである。真菌感染症，特に肺炎は診断が難しいことから，真菌性肺炎を検出するための胸部CTを早期に（すなわち，疑いの程度に応じて好中球減少性発熱を認めてから72時間内に）施行すべきである。72時間内に抗菌治療の効果がみられない場合は，経験的な抗真菌療法を行うべきである。難治性肺炎の患者では，Pneumocystis jirovecii感染またはウイルス感染を疑い，気管支鏡検査および気管支肺胞洗浄により確認し，適切に治療すべきである。ポサコナゾールは，第2世代のトリアゾール系抗真菌薬であり，免疫抑制のために侵襲性のアスペルギルス感染症およびカンジダ感染症の発生リスクが高くなっている13歳以上の患者に対する一次予防に適応となる。全ての患者に対してアシクロビルまたはバラシクロビルの予防投与が一般的に推奨される。

補液およびアロプリノールまたはラスブリカーゼは，AMLの初期治療中に白血病細胞の急速な崩壊によって引き起こされる高尿酸血症，高リン血症，低カルシウム血症，および高カリウム血症（すなわち腫瘍崩壊症候群）の治療に用いられる。

心理的支援は，患者とその家族が病気になったショックや，生命を脅かす可能性がある疾患に対する過酷な治療を克服する助けとなる。

1. 1.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation.N Engl J Med 377:454–464, 2017.

2. 2.Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444

3. 3.Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia.J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.

4. 4.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med 369:111–121, 2013.

5. 5.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia.N Engl J Med 383:617–629, 2020.doi: 10.1056/NEJMoa2012971

6. 6. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med 381:1728–1740.2019.