老化赤血球は正常な寿命（約120日）が尽きると，循環血液から取り除かれる。溶血は，赤血球が未熟な段階で破壊され，それにより赤血球寿命が短くなる（120日未満）ことと定義される。骨髄での赤血球産生が赤血球寿命の短縮を代償できなくなると貧血が生じるが，この状態を非代償性溶血性貧血と呼ぶ。骨髄により代償できている場合，その状態を代償性溶血性貧血と呼ぶ。
溶血性貧血の病因
溶血は以下のいずれかに分類される：
外因性：赤血球外の原因による；赤血球に対する外因性障害は通常後天性である
内因性：赤血球内の異常による；赤血球の内因性異常（溶血性貧血の表を参照）は通常遺伝性である
赤血球に対する外因性障害
赤血球に対する外因性障害の原因としては以下のものがある：
薬剤（薬剤性免疫性溶血性貧血；例，キニーネ，キニジン，β-ラクタム系抗菌薬，メチルドパ，トリメトプリム/スルファメトキサゾール，フルダラビン），酸化性物質（酸化ストレス性溶血；例，ジアフェニルスルホン［ダプソン］），および免疫グロブリン静注
免疫学的異常（例，自己免疫性溶血性貧血，後天性血栓性血小板減少性紫斑病，輸血反応）
感染症
機械的血管内溶血（微小血管障害性溶血性貧血［血栓性微小血管症，人工心臓弁，行軍ヘモグロビン尿症など］）
毒性物質（例，鉛，銅，昆虫刺咬/昆虫毒）
熱損傷
感染性微生物は以下の機序を介して溶血性貧血を引き起こすことがある：
毒素（例，ウェルシュ菌［Clostridium perfringens］）の直接作用
微生物（例，Plasmodium属原虫，Bartonella属細菌，Babesia属原虫）による赤血球への侵入および破壊
抗体産生（例，エプスタイン-バーウイルス，マイコプラズマ）
溶血性尿毒症症候群（志賀毒素産生性大腸菌［Escherichia coli］に起因）
赤血球の内因性異常
溶血を引き起こす可能性のある赤血球の内因性異常には，以下の異常が関与している。
赤血球膜
細胞代謝
ヘモグロビンの構造
異常としては以下のものがある：
先天性の細胞膜障害（例，遺伝性球状赤血球症）
後天性の細胞膜障害（例，発作性夜間ヘモグロビン尿症）
赤血球代謝障害（例，グルコース-6-リン酸脱水素酵素［G6PD］欠乏症）
異常ヘモグロビン症（例，鎌状赤血球症， サラセミア，不安定ヘモグロビン―すなわち，ヘモグロビンの安定性および溶解性を低下させるグロビン遺伝子のまれな変異）
特定の赤血球膜タンパク質（αおよびβスペクトリン，タンパク質4.1，Fアクチン，アンキリン）の量的および機能的異常は，溶血性貧血の原因となる。
溶血性貧血
機序 | 障害または病原体/物質 |
|---|---|
赤血球に対する外因性障害 | |
免疫異常 | 自己免疫性溶血性貧血：
輸血反応（同種抗体による） |
感染性微生物（直接の侵入） | Babesia属 Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum 四日熱マラリア（P. malariae） 三日熱マラリア原虫（P. vivax） |
機械的外傷 | 播種性血管内凝固症候群（DIC） 体外式膜型人工肺（ECMO） 行軍ヘモグロビン尿症 心臓弁膜症および機械弁 心室補助人工心臓 原発性の血栓性微小血管症（TMA）：血栓性血小板減少性紫斑病，非典型または補体介在性の溶血性尿毒症症候群，溶血性尿毒症症候群（志賀毒素による）など 微小血管障害性溶血性貧血と血小板減少を伴う疾患（しばしば二次性TMAとみなされる）：移植関連TMA，HELLP（Hemolysis，Elevated Liver enzymes, and Low Platelets）症候群，自己免疫性TMA（例，SLE，劇症型抗リン脂質抗体症候群，強皮症腎クリーゼと関連），薬剤性TMA，または重症高血圧，感染症，もしくは悪性腫瘍に関連するものなど |
網内系の活動亢進 | |
感染性微生物による毒素産生 | Clostridium perfringens 志賀毒素 |
毒素 | 酸化性化合物（例，ジアフェニルスルホン（ダプソン），フェナゾピリジン，ナフタレン） 銅（ウィルソン病） 鉛 昆虫毒 ヘビ毒 |
熱損傷 | 熱傷に関連する |
赤血球の内因性異常 | |
後天的な赤血球膜異常症 | 重度の低リン血症（アデノシン三リン酸［ATP］の枯渇） 有口赤血球症 Spur cell anemia（有棘赤血球症） |
先天的な赤血球膜異常症 | |
ヘモグロビン合成障害 | 不安定ヘモグロビン |
赤血球代謝障害 | 解糖系障害（例，ピルビン酸キナーゼ欠損症） ヘキソースリン酸側路の障害（例，グルコース-6-リン酸脱水素酵素［G6PD］欠乏症） |
溶血性貧血の病態生理
溶血は以下のように分類できる：
急性
慢性
発作性
溶血は以下のようにも分類できる：
血管外
血管内
その両方
正常な赤血球の処理
老化赤血球は細胞膜を失い，脾臓，肝臓，および骨髄の網内系の食細胞によって循環血から除去される。これらの細胞内では，主にヘムオキシナーゼ系によってヘモグロビンが分解される。鉄は保存および再利用され，ヘムはビリルビンに分解されてから，肝臓で抱合されてビリルビンのグルクロン酸抱合体となり，胆汁中に排泄される。
血管外溶血
病的な溶血の大半は血管外溶血であり，損傷した赤血球または異常な赤血球が脾臓および肝臓によって循環血から除去されて生じる。脾臓は異常赤血球または温式抗体に覆われた赤血球を穏やかに破壊することで溶血に寄与している。腫大した脾臓は正常な赤血球でさえ捕捉する場合がある。重度の異常を来した赤血球やIgG抗体または補体（C3）に覆われた赤血球は，脾臓および肝臓で破壊されるが，特に肝臓は（血流量が大きいことから）損傷した赤血球を効率的に除去することができる。血管外溶血では，末梢血塗抹検査にて球状赤血球を認めることがあるが，寒冷凝集素を伴う場合には，採血直後に血液を温めないと赤血球凝集が生じる。
血管内溶血
血管内溶血は，未成熟な赤血球が破壊される重要な原因の1つであり，以下を含むいくつかの機序のいずれかによって細胞膜がひどく損傷することで生じる：
免疫反応
直接的な損傷（例，行軍ヘモグロビン尿症）
ずり応力（例，機械弁の不具合，TMA）
播種性血管内凝固症候群（DIC）
毒素（例，クロストリジウム毒素，毒蛇による咬傷）
血管内溶血が起こると，血漿中に放出されたヘモグロビンの量が血漿結合タンパク質であるハプトグロビン（正常では血漿中に約100mg/dL［1.0g/L］の濃度で存在するタンパク質）のヘモグロビン結合能を上回った場合，ヘモグロビン血症が生じる。そのため，血管内溶血は非結合型の血漿ハプトグロビン濃度を低下させる。ヘモグロビン血症では，未結合のヘモグロビン2量体が尿中に濾過され，尿細管細胞によって再吸収されるが，その量が再吸収能を超えると，ヘモグロビン尿が生じる。異化されたヘモグロビンから鉄が放出され，尿細管細胞内でヘモジデリンに埋め込まれる；その鉄の一部は再利用のため同化されるが，尿細管細胞が脱落した際に尿に達するものもある。
溶血の影響
ヘモグロビンをビリルビンへ変換する量がビリルビンを抱合および排泄する肝臓の能力を超えた場合に，非抱合型高ビリルビン血症（高間接ビリルビン血症）および黄疸が生じる。ビリルビンの異化により，便中のステルコビリンおよび尿中のウロビリノーゲンが増加し，ときに胆石症を引き起こす。
続発する貧血への反応として腎臓でのエリスロポエチン産生が増加することで，骨髄での赤血球の産生および放出が促進され，網状赤血球増多を来す。
溶血性貧血の症状と徴候
溶血性貧血の全身症状は他の貧血に類似し，具体的には蒼白，疲労感，めまい，筋力低下などがみられる。強膜黄疸および/または黄疸が生じることがあり，脾臓が腫大することもある。多くの病型の溶血性貧血で血栓症が増加する。
溶血クリーゼ（急性かつ重度の溶血）はまれであるが，悪寒，発熱，背部痛，腹痛，およびショックを伴うことがある。ヘモグロビン尿では尿が赤色または赤褐色となる。
溶血性貧血の診断
末梢血塗抹標本，網状赤血球数
血清（間接）ビリルビン，乳酸脱水素酵素（LDH），およびハプトグロビン
ときに抗グロブリン試験（クームス試験）および/または異常ヘモグロビン症のスクリーニング
尿検査
貧血および網状赤血球増多がみられる患者では溶血を疑う。溶血が疑われる場合は，末梢血塗抹標本を検査するとともに，血清ビリルビン，LDH，およびハプトグロビンを測定する。末梢血塗抹検査および網状赤血球数測定が，溶血の診断のために最も重要な検査である。抗グロブリン試験または異常ヘモグロビン症のスクリーニング（例，高速液体クロマトグラフィー［HPLC］）は，上記の臨床検査の結果に基づいて溶血の原因を同定するのに役立つことがある。しかしながら，一部の溶血性貧血患者では，腎機能不全，感染症，骨髄不全などの因子のために網状赤血球数が増加せず，血液学的緊急事態が発生する。このような期待される代償反応の欠如（網状赤血球減少）は，迅速な輸血療法を必要とする。
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
赤血球の形態異常により溶血の存在および原因が示唆されることが多い（溶血性貧血における赤血球の形態学的変化の表を参照）。末梢血塗抹標本上での球状赤血球の存在は，自己免疫性溶血性貧血や遺伝性球状赤血球症などの溶血の血管外の原因を示唆する一方，破砕赤血球などの断片化した赤血球の存在は，微小血管障害性溶血性貧血（例，血栓性血小板減少性紫斑病，溶血性尿毒症症候群，または人工弁による溶血）などの血管内の原因を示唆する。その他の示唆的な所見として，LDHおよび間接ビリルビンの血清値上昇，ハプトグロビン値の低下，尿中ウロビリノーゲン陽性などがある。
ハプトグロビン値は肝細胞機能障害のために低下することもあり，また全身性炎症のために上昇することもある。尿中ヘモジデリンは血管内溶血を示唆する。尿中ヘモグロビンは，血尿およびミオグロビン尿と同様に，試験紙法でベンジジン反応陽性となる；尿の顕微鏡検査で赤血球が認められないことで血尿と鑑別可能である。遊離ヘモグロビンにより血漿が赤褐色になることがあり，血液を遠心分離した際に気づかれることが多い；ミオグロビンではみられない。
溶血が同定された場合は，病因を検索する。溶血性貧血の鑑別診断を絞り込むために以下のことを行う：
危険因子（例，地域，遺伝的特徴，基礎疾患）を検討する
脾腫について診察する
最初の臨床検査で原因が示唆されない場合は，直接抗グロブリン試験（直接クームス試験）を行う
溶血性貧血の大半が，これらの方法のいずれかで異常を示すことから，検査結果が追加検査の指針となる可能性がある。
溶血の原因の識別に役立つ可能性がある他の臨床検査としては以下のものがある：
定量的ヘモグロビン電気泳動およびHPLC
赤血球内酵素測定
フローサイトメトリー
寒冷凝集素
浸透圧脆弱性
赤血球膜異常症および酵素異常症に対する遺伝子検査
血栓性微小血管症が考慮される場合は，ADAMTS13活性検査と下痢があるなら志賀毒素検査を行い，それらが陰性なら補体制御遺伝子の配列決定とH因子に対する自己抗体の検査を考慮する
直接抗グロブリン試験（直接クームス試験）
直接クームス試験は，赤血球に結合した抗体（IgG）または補体（C3）が赤血球膜上に存在するかどうかを判定するために用いられる。患者の赤血球にヒトIgGおよびC3に対する抗体を加えてインキュベートする。IgGまたはC3が赤血球膜に結合していれば，凝集が起き，陽性と判定する。陽性判定は患者の赤血球に対する自己抗体の存在を示唆する。過去3カ月以内に輸血を受けた患者では，陽性判定は輸血された赤血球に対する同種抗体（通常は急性または遅発性の溶血反応で生じる）を反映している可能性もある。 |
間接抗グロブリン試験（間接クームス試験）
間接クームス試験は，患者血清中の赤血球に対するIgG抗体を検出するために用いる。患者血清を赤血球試薬とともにインキュベートした後，クームス血清（ヒトIgGに対する抗体，すなわちヒト抗IgG抗体）を添加する。凝集が生じる場合は，赤血球に対するIgG抗体（自己抗体または同種抗体）が存在する。この試験は同種抗体に対する特異性を判定するためにも用いられる。 |
溶血性貧血における赤血球の形態変化
赤血球形態 | 原因 |
|---|---|
有棘赤血球（spur cell） | 食欲不振 肝疾患 神経有棘赤血球症 |
凝集した赤血球 | |
ウニ状赤血球 | 肝機能障害 腎機能障害 |
ハインツ小体（bite cellまたはblister cell） | 酸化ストレス 不安定ヘモグロビン |
有核赤芽球および好塩基性斑点 | |
破砕赤血球 | 微小血管障害性溶血性貧血（MAHA）（播種性血管内凝固症候群［DIC］，血栓性微小血管症［TMA］など） 人工弁による溶血，血管内器具，および体外デバイス ビタミンB12欠乏症（偽性血栓性血小板減少性紫斑病［pseudo-TTP］） |
鎌状赤血球 | |
球状赤血球 | 輸血 |
標的赤血球 | 異常ヘモグロビン症（例，鎌状赤血球症，ヘモグロビンC症，サラセミア） 肝機能障害 脾臓摘出後 |
溶血性貧血の治療
