クッシング症候群

一部の医療機関では，検査開始時に24時間の尿中遊離コルチゾールの測定を行っており，クッシング症候群ではほぼ全例で尿中遊離コルチゾール値が120μg/24時間（331nmol/24時間）を上回る。しかし，尿中遊離コルチゾールの上昇が100～150μg/24時間（276～414nmol/24時間）に収まる多くの患者では，肥満，抑うつ，多嚢胞性卵巣はみられるが，クッシング症候群は認めない。正常範囲は測定法によって異なることがある。

クッシング症候群が疑われ尿中遊離コルチゾールが著しく上昇している（正常上限の4倍を上回る）患者は，ほぼ確実にクッシング症候群に罹患している。2～3回の採尿結果が正常範囲内であれば，本疾患は通常除外される。測定値のわずかな上昇は，一般にさらなる調査を必要とし，正常値でも臨床上の疑いが強い場合にも同じことが言える。

ベースラインとなる朝（例，午前9時）の血清コルチゾールも測定すべきである。

検査の代替のアプローチとしてデキサメタゾン抑制試験を用いるが，この試験では，デキサメタゾン1mg，1.5mg，または2mgを午後11～12時に経口投与し，翌朝8～9時に血清コルチゾールを測定する。大半の健常者ではこの薬物により朝の血清コルチゾールが< 1.8μg/dL（< 50nmol/L）に抑制されるが，クッシング症候群の患者では，ほぼ常にこれよりも高値となる。これより特異度が高いが同等の感度を示す検査として，デキサメタゾン0.5mgを6時間毎に2日間経口投与する方法がある（低用量）。デキサメタゾンの吸収異常または代謝異常を疑う理由がある場合を除いて，一般に，低用量デキサメタゾンに対してコルチゾールの抑制が生じないことが明らかであれば診断が確定する。

尿中遊離コルチゾールの測定とデキサメタゾン抑制試験の結果で確定診断に至らない場合は，患者を入院させて午前0時に血清コルチゾール測定を行うことで，結論が出る可能性が高くなる。あるいは，コルチゾール測定用の唾液検体を採取して家庭の冷蔵庫に保管することもある。血清コルチゾール値は，正常では早朝（午前6～8時）には5～25μg/dL（138～690nmol/L）あり，徐々に低下して午前0時には1.8μg/dL未満（50μmol/L未満）になる。クッシング症候群患者は，朝のコルチゾール値がときに正常範囲内であるものの，日中のコルチゾール産生減少が正常に起こらず，その結果午前0時の血清コルチゾール値が正常範囲を上回り，24時間の総コルチゾール産生が増加する場合がある。深夜の唾液コルチゾール値の正常範囲は測定法によって異なる。

コルチコステロイド結合グロブリンが先天的に増加している患者またはエストロゲン療法中の患者では，血清コルチゾール値は見かけ上高値を示すが，日内変動は正常である。

クッシング症候群の原因を特定するためACTH値の測定を行う。基礎値および特に副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）に対する反応値の両方が検出不能であれば，原発性の副腎異常が原因として示唆される。高値は，下垂体性または異所性であることを示唆する。ACTHが検出可能であれば，クッシング病と，それよりもまれな異所性ACTH症候群との鑑別に誘発試験が役立つ。高用量デキサメタゾン（2mg，6時間毎に48時間経口投与）に反応して，大半のクッシング病患者では午前9時の血清コルチゾール値が50％よりも低下するが，異所性ACTH症候群患者ではそれはまれである。逆に，ヒトまたはヒツジCRH（100μg静注または1μg/kg静注）に反応して，大半のクッシング病患者ではACTHが50％，コルチゾールが20％を超えて上昇するが，異所性ACTH症候群患者ではこれは極めてまれである（クッシング症候群の診断検査の表を参照）。

精度は高いものの侵襲性が高い局在決定の代替のアプローチとして，両側の錐体静脈（下垂体を灌流する）にカテーテルを挿入し，100μgまたは1μg/kgのCRH（ヒトまたはヒツジ）ボーラス投与5分後にこれらの静脈でACTHを測定する方法がある。ACTHの中枢/末梢比が3を超える場合は異所性ACTH症候群が実質的に除外されるが，3を下回る場合はその原因を検索する必要性が示唆される。CRHが使用できない場合については，デスモプレシン10μgが同等に効果的である可能性を示したエビデンスがある。

ACTH値および誘発試験で下垂体性の病因が示唆された場合は，下垂体画像検査を行う；ガドリニウム造影MRIが最も正確であるが，一部の微小腺腫はCTでも描出される。検査結果から下垂体以外の原因が示唆される場合は，画像検査として肺，膵臓，副腎の高分解能CTや，放射性標識オクトレオチドによるシンチグラフィーまたはPET，可能であれば68Ga-DOTATATE-PET，ときにフルオロデオキシグルコース（FDG）によるPETなどを施行する。下垂体性を異所性と鑑別するために下錐体静脈洞サンプリングが必要になることがある。

クッシング病の小児では下垂体腫瘍は極めて小さく，通常MRIでは検出できない。錐体静脈洞からの採血はこのような状況で特に有用である。胎児の放射線被曝を避けるために，妊婦にはCTよりもMRIが望ましい。

過剰なACTHを産生する下垂体腫瘍は，外科的に切除するか放射線療法で破壊する。画像で腫瘍が示されないが下垂体が原因である可能性が高い場合には，特に高齢患者に対し，下垂体の完全切除を試みることがある。若年患者では，下垂体に対する高エネルギー放射線治療として45Gy（グレイ）を照射する場合がある。しかし，小児では，放射線照射により成長ホルモンの分泌が減少し，ときに早発思春期の原因となる。専門の施設では，集束ビームによる放射線療法を単回照射で行うことがある（定位放射線治療［radiosurgery］）。代わりに，可能であれば陽子線治療を使用してもよい。放射線療法に対する反応が得られるまでには，ときに数年を要するが，小児での反応は比較的速やかである。

複数の研究から，持続性または再発性疾患の軽症例には，ソマトスタチンアナログであるパシレオチドやドパミン作動薬であるカベルゴリンなど，ACTH分泌を抑制する薬剤が有益である可能性が示唆されている。ただし，パシレオチドには重大な有害作用として高血糖がある。あるいは，ミフェプリストンでコルチコステロイド受容体を阻害することもできる。グルココルチコイド受容体拮抗薬のミフェプリストンは血清コルチゾールを増加させるが，コルチコステロイドの作用を阻害するため，低カリウム血症を引き起こす可能性がある。

両側副腎摘出術の適応は，下垂体の精査加療（おそらく腺腫摘出を伴う）に加えて放射線照射にも反応しない下垂体性副腎皮質機能亢進症の患者と，手術が不成功に終わり放射線療法の禁忌がある患者に限られる。副腎摘出術を行った場合，コルチコステロイドの補充が生涯必要となる。

副腎皮質腫瘍は外科的に切除する。副腎皮質の非腫瘍部分が萎縮し抑制されるため，患者には術中および術後にコルチゾールを投与しなければならない。良性腺腫は腹腔鏡下に摘出できる。多結節性副腎過形成では，両側副腎摘出術が必要になる場合がある。副腎の全摘がなされたと考えられた後でも，少数の患者では機能の再生が起こる。

異所性ACTH症候群は，ACTHを産生している下垂体外の腫瘍を切除することにより治療する。しかし，一部の例では腫瘍が播種し切除不能である。メチラポン500mg，経口，1日3回（総量6g/日まで）やミトタン0.5g，経口，1日1回（最大3～4g/日まで増量）などの副腎酵素を阻害する薬剤により，通常は重度の代謝障害（例，低カリウム血症）をコントロールできる。ミトタン使用時には，高用量のヒドロコルチゾンまたはデキサメタゾン投与が必要となるが，ときにコルチゾール産生の測定値が信頼できなくなる場合がある。重度の高コレステロール血症が生じることもある。ケトコナゾール400～1200mgの連日経口投与でもコルチコステロイド合成を遮断できるが，肝毒性が生じることがあり，アジソン病様の症状を引き起こす可能性もある。ミフェプリストンは異所性ACTH症候群の治療にも有用となりうる；しかしながらこれはコルチゾールの作用を遮断する一方で血清中濃度を低下させることはないため，ミフェプリストン使用に際してのモニタリングは困難となりうる。緊急事態では，エトミデート（etomidate）の非経口投与により血清コルチゾールが急速に低下しうるが，その使用には注意深いモニタリングが必要である。

ときに異所性ACTH分泌腫瘍が長時間作用型ソマトスタチンアナログ（例，オクトレオチドおよび/またはその他）に反応するが，軽度胃炎，胆石，胆管炎，および吸収不良が発生する可能性があるため，2年を超える投与では綿密なフォローアップを必要とする。

ネルソン症候群は，両側副腎摘出術の施行後に下垂体が腫大を続ける場合に発生し，ACTHおよびその前駆体の分泌が著明に増加することで，重度の色素沈着が生じる。これは副腎摘出術を受けた患者の約20～25％にみられる。副腎摘出の時点で下垂体に対して予防的放射線療法を行えば，このリスクはおそらく低下する。

放射線治療により下垂体の持続的な成長が止まることがあるが，多くの患者は下垂体切除術も必要とする。下垂体切除術の適応は下垂体腫瘍の場合と同様である：腫瘍が周囲構造を圧迫し視野欠損，視床下部圧迫，その他の合併症をもたらすほど腫大した場合に適応となる。

両側副腎摘出術時に放射線療法を施行しなかった場合は，放射線療法を施行してもよい。標準的な外照射療法がすでに実施されている場合で，病変が視神経および視交叉から十分離れていれば，放射線手術，すなわち集束ビームによる放射線療法を単回照射で行う場合がある。