シェーグレン症候群

唾液腺，涙腺，その他の外分泌腺にCD4陽性T細胞とB細胞が浸潤する。T細胞から炎症性サイトカイン（例，インターロイキン2［IL-2］，インターフェロンγ）が産生される。唾液腺管の細胞もサイトカインを産生し，最終的には分泌管の損傷を引き起こす。涙腺の腺上皮の萎縮により，角膜および結膜の乾燥が生じる（乾燥性角結膜炎）。

耳下腺におけるリンパ球浸潤および分泌管内の細胞増殖は，内腔の狭小化の原因となり，場合によっては筋上皮島と称される緻密な細胞構造を形成し，結果として腺の萎縮を生じることがある。乾燥に加えて，消化管の粘膜または粘膜下の萎縮ならびに形質細胞およびリンパ球によるびまん性浸潤により，症状（例，嚥下困難）が引き起こされることがある。

• 臨床基準

• 眼および唾液腺の検査

• 自己抗体

• ときに唾液腺の生検

眼のザラザラ感，ドライアイ，もしくは口腔乾燥，唾液腺の腫大，末梢神経障害，紫斑，または説明のつかない遠位尿細管性アシドーシスがある患者では，シェーグレン症候群を疑うべきである。そのような患者には，眼および唾液腺の評価と血清学的検査などの診断検査を行うべきである。

原発性シェーグレン症候群の分類には種々の基準が提唱されている。原発性シェーグレン症候群のAmerican-European分類基準に対する改訂は，2016年に提唱された（原発性シェーグレン症候群のEULAR/ACR分類基準の表を参照）(1)。シェーグレン症候群の臨床診断を受ける全ての患者が提唱されている基準を満たすわけではないが，この基準は評価のための有用な指針を与え，少なくとも1つの眼症状または口腔乾燥がある患者に適用される：

• 眼症状：3カ月以上毎日みられる持続性の煩わしいドライアイ，繰り返しみられる眼内に砂や砂利が入っているような感覚，または1日3回以上の人工涙液の使用

• 口腔症状：3カ月を超える日常の口腔乾燥感，または乾燥した食品の嚥下を補助する液体の日常的な使用

基準を満たすには，少なくとも1つの眼症状または口腔乾燥がみられ，スコアが4以上であり（原発性シェーグレン症候群のEULAR/ACR分類基準の表を参照），以下の除外基準のいずれにも該当しないことが必要である：

• 頭頸部の放射線治療歴

• 活動性C型肝炎（PCR法により確認）

• 進行したHIV感染症

• サルコイドーシス

• アミロイドーシス

• 移植片対宿主病

• IgG4関連疾患

ドライアイおよび口腔乾燥（乾燥症状）の最も一般的な原因は加齢および薬剤であるが，乾燥症状に加えて耳下腺腫脹が発生した場合は，C型肝炎，HIV，過食症，およびサルコイドーシスをシェーグレン症候群と鑑別すべきである。顎下腺の腫大がある場合，特に膵炎の既往があれば，IgG4関連疾患（様々な器官のリンパ形質細胞の浸潤および線維化を特徴とする）を考慮すべきである。

眼の徴候は，各下眼瞼の下につけた濾紙片による刺激の後，5分間で分泌される涙液の量を測定するシルマー試験で評価すべきである。健常者では正常であれば各濾紙片が15mmほど濡れる。シェーグレン症候群患者の大半は5mm未満であるが，試験結果の約15％が偽陽性であり，15％が偽陰性である。ローズベンガルまたはリサミングリーンの点眼による眼の染色は，特異度が非常に高い。各眼で眼の染色スコア（OSS）の合計を記録する(2)。細隙灯顕微鏡検査においてフルオレセイン染色で涙液層破壊時間が10秒未満である場合もドライアイが示唆される。

唾液腺障害は，唾液流量，唾液腺造影，または唾液腺シンチグラフィーで測定する異常に低い唾液産生（0.1mL/min以下）によって確認できるが，これらの試験が行われるのはまれである。唾液産生は，舌下に唾液が正常に溜まる様子を調べるなどのいくつかの方法(3)により定性的に評価できる。代わりに，舌圧子を頬粘膜に10秒間押し付けてもよい。舌圧子を放した後すぐに脱落すれば，唾液流量は正常であると判断する。舌圧子が脱落しにくいほど，口腔乾燥の重症度が高い。女性では，口紅が前歯に付着するlipstick signが口腔乾燥の有用な指標になることがある。

診断の裏付けになりうる自己抗体としては，Roに対する自己抗体（抗SSA抗体―全身性エリテマトーデス（SLE）を参照），核抗原に対する自己抗体（抗Laまたは抗SSB抗体と呼ばれる），抗核抗体（ANA），γグロブリンに対する抗体などがある。リウマトイド因子が70％を超える患者にみられる(4)。70％の患者で赤血球沈降速度（赤沈）が亢進し，33％に貧血がみられ，最大25％で白血球減少がみられる。分類基準に組み込まれているのは抗SSA（Ro）抗体のみである。

病理組織学的検査は，頬粘膜の小唾液腺の生検により評価する。唾液腺の生検は通常，自己抗体検査で診断を確定できない患者，または主要臓器が侵されている患者のみに行う。口唇小唾液腺に腺房組織の萎縮を伴うリンパ球の大きな増殖巣が複数あれば，病理組織学的障害が確定する。異常感覚が長引くことで生検が困難になることがある。

• 乾燥症状に対する対症療法

• 増悪因子の回避

• 重度の腺外臓器障害には，ときにコルチコステロイドまたはその他の免疫抑制薬

• 随伴する関節炎または筋炎にはヒドロキシクロロキンおよび/またはメトトレキサート

シェーグレン症候群はまず，ドライアイおよび口腔乾燥の外用療法により管理すべきである。本症の他の全身症状は，重症度および罹患臓器に応じて治療すべきである(1, 2)。乾燥を増悪させる可能性がある他の病態に対する治療法を特定することが重要である。関節痛の治療のために，ときにヒドロキシクロロキン5mg/kgの1日1回経口投与が行われるが，その有用性を裏付ける試験データは限られている(3)。明確な関節炎または筋炎に対してはメトトレキサート15～20mgを週1回経口投与してもよい。

ドライアイは防腐剤を含まない点眼薬で治療すべきである（最初はヒプロメロースやメチルセルロースなどの点眼薬と就寝時にOTC医薬品の軟膏）。他の治療法としては，涙点閉鎖および外用シクロスポリンおよびときに外用コルチコステロイド（眼科医の管理下で）などがある。皮膚および腟の乾燥は，クリームおよび潤滑剤で治療できる。

口腔乾燥は，一日中飲み物を少しずつ飲む，シュガーレスのガムを噛む，カルボキシメチルセルロースを含有する人工唾液を洗口液として使用するなどして，回避することができる。唾液分泌を減少させる薬剤（例，抗ヒスタミン薬，抗うつ薬，その他の抗コリン薬）を避けるべきである。徹底した口腔衛生および定期的な歯科受診が不可欠である。唾液腺の結石（唾石症）を迅速に除去して，健全な唾液腺組織を保つ必要がある。突然腫大した唾液腺の痛みは，一般的に温罨法および鎮痛薬で治療するのが最善である。ピロカルピン5mg，経口，1日3回またはセビメリン塩酸塩30mg，経口，1日3回の投与は，唾液の産生を刺激する可能性があるが，気管支攣縮および閉塞隅角緑内障の患者では避けるべきである。細菌性耳下腺炎はまれにしか発生しないが，もしあれば，ブドウ球菌に対して効果的な抗菌薬による治療が必要である。

まれに積極的な全身療法の適応となるが，通常は腺外症状（例，重度の血管炎，視神経炎，または間質性肺疾患）がある患者に限られる。クリオグロブリン血症性血管炎，末梢神経障害/多発性単神経障害，重度の肺疾患，または他の治療に反応しない炎症性関節疾患を伴う重症例には，コルチコステロイド（例，プレドニゾン1mg/kg，経口，1日1回）またはリツキシマブが必要になる場合がある。シェーグレン症候群に関連した重度の小径線維神経障害がある患者には免疫グロブリン静注療法を考慮してもよいが，このアプローチの裏付けとなるデータは限られている(4)。

疲労感には明らかに効果的な治療法がないが，疲労感がある場合は，甲状腺疾患，睡眠時無呼吸症候群，および貧血のスクリーニングが必要である。

シェーグレン症候群は慢性疾患である。症状がドライアイおよび口腔乾燥のみである患者では，全体的な健康状態や期待余命に大きな影響はない。しかしながら，全身の臓器が侵されている患者の予後はあまり良好ではない。

重症例では，ときに肺障害により，まれに腎不全またはリンパ腫により，死に至ることがある。随伴する全身性自己免疫疾患により予後が決まることがある。

有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。

1. Treatment guidelines for rheumatologic manifestations of Sjögren syndrome: Use of biologic agents, management of fatigue, and inflammatory musculoskeletal pain (2016)