肥満細胞症は，皮膚または他の組織および器官への浸潤を伴う肥満細胞の増殖である。肥満細胞活性化症候群は，肥満細胞の活性化が不適切に亢進した状態で，クローン性増殖を伴わない。症状は主にメディエーター放出に起因し，そう痒，紅潮，胃酸過剰分泌によるディスペプシアなどを含む。診断は皮膚もしくは骨髄の生検，またはその両方による。治療は抗ヒスタミン薬の投与，および基礎疾患の制御による。
（アレルギー疾患およびアトピー性疾患の概要も参照のこと。）
肥満細胞症は，肥満細胞の増殖，および皮膚，他の器官，またはその両方への浸潤を特徴とする疾患群である。病理は主に，ヒスタミン，ヘパリン，ロイコトリエン，および様々な炎症性サイトカインなど，肥満細胞メディエーターの放出に起因する。ヒスタミンは胃症状を含む多くの症状を引き起こすが，さらに他のメディエーターも関与する。著しい臓器浸潤は，臓器機能不全を引き起こすことがある。メディエーター放出は，物理的接触，運動，飲酒，非ステロイド系抗炎症薬（NSAID），オピオイド，虫刺傷，または食品によって誘発されることがある。
肥満細胞症の多く症例の病因には，肥満細胞上に発現している幹細胞因子受容体c-kitをコードする遺伝子の活性化突然変異（D816V）が含まれる。その結果が受容体の自己リン酸化で，無制御な肥満細胞の増殖を引き起こす。
肥満細胞症の分類
肥満細胞症には，皮膚性または全身性がある。
皮膚肥満細胞症
皮膚肥満細胞症は典型的には小児に生じる。大半の患者に色素性蕁麻疹がみられ，これは，局所性またはびまん性に分布するサーモンピンクまたは褐色の斑状丘疹状皮疹で，肥満細胞の小さな集まりが多数発生することに起因する。結節性の病変および局面も生じうる。これより頻度は低いが，限局性病変を伴わない皮膚浸潤であるびまん性皮膚肥満細胞症および孤発性の大きな（1～5cm）肥満細胞の集まりである肥満細胞腫もみられる。
皮膚型は，小児ではめったに全身性疾患に進行しないが，成人では進行することがある。
病変は，こすると膨疹を生じる赤褐色の不整な局面から構成される（ダリエ徴候）。
By permission of the publisher. From Joe E, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez.Philadelphia, Current Medicine, 2001.
この乳児には，色素性蕁麻疹の丘疹結節状および局面状病変が非常に多く認められる。
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この写真には，学齢期小児の背部に出現した赤褐色の斑が写っている。
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この画像には，色素性蕁麻疹の黄褐色から赤褐色の斑および丘疹が写っている。
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
色素性蕁麻疹は，紅色局面様病変として皮膚上に現れることがある。
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病変は，こすると膨疹を生じる赤褐色の不整な局面から構成される（ダリエ徴候）。
By permission of the publisher. From Joe E, Soter N. In Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez.Philadelphia, Current Medicine, 2001.
この乳児には，色素性蕁麻疹の丘疹結節状および局面状病変が非常に多く認められる。
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この写真には，学齢期小児の背部に出現した赤褐色の斑が写っている。
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この画像には，色素性蕁麻疹の黄褐色から赤褐色の斑および丘疹が写っている。
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
色素性蕁麻疹は，紅色局面様病変として皮膚上に現れることがある。
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全身性肥満細胞症
肥満細胞活性化症候群
肥満細胞活性化症候群は，肥満細胞の活性化が不適切に亢進した状態とメディエーターの放出を特徴とするが，クローン性増殖または肥満細胞による臓器浸潤は伴わない(1)。この症候群は当初，メディエーター放出が特発性であった場合にのみ診断されていたが，その後拡大され，アレルゲン特異的IgE，特定の薬物，または物理的因子によって誘発される放出も含まれるようになった。遺伝学的な原因が疑われているが，証明されてはいない。大半では，肥満細胞のクローン性増殖は関与しておらず，肥満細胞が脱顆粒する閾値が低下していることが原因である。肥満細胞活性化症候群は，体位性頻脈症候群（POTS）およびエーラス-ダンロス症候群としばしば関連付けられているが，その関係性の本質は不明である。
肥満細胞活性化症候群の臨床像は，全身性肥満細胞症のそれと類似することが多く，具体的には頻脈，失神，蕁麻疹，紅潮，悪心，嘔吐，brain fogなどがみられる。
肥満細胞活性化症候群が全身性肥満細胞症または別の病型の肥満細胞症に進行しうるかどうかは不明であり，進行するとすれば影響を受ける患者の数も不明である。
分類に関する参考文献
1.Weiler CR, Austen KF, Akin C, et al: AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management.J Allergy Clin Immunol 144 (4):883–896, 2019.doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023
肥満細胞症の症状と徴候
単一の肥満細胞腫でもよりびまん性の症例でも，肥満細胞症では皮膚病変にそう痒を伴うことが多い。以下のものによりそう痒が悪化することがある：
温度変化
衣類または他の素材との接触
一部の薬物の使用（非ステロイド系抗炎症薬［NSAID］など）
熱い飲み物，香辛料の効いた食品，またはアルコールの摂取
運動
皮膚病変をなでたり擦ったりすると，病変の周囲に蕁麻疹および紅斑を引き起こすことがある（ダリエ徴候）；この反応は，正常な皮膚を侵す皮膚描記症とは異なる。
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全身症状はどの型でも起こる可能性がある。最もよくみられるのは紅潮である；最も劇的なものは失神およびショックを伴うアナフィラキシー様反応およびアナフィラキシー反応である。
その他の症状としては，消化性潰瘍に起因する心窩部痛，悪心（ヒスタミンが胃酸分泌を刺激するため），嘔吐，慢性の下痢，関節痛，骨痛，精神神経的変化（例，易怒性，抑うつ，気分の変動）などがある。肝臓浸潤および脾臓浸潤は，結果として生じる腹水を伴う門脈圧亢進症を引き起こすことがある。
肥満細胞症の診断
臨床的評価
骨髄生検
血清トリプターゼ値（可能であればベースライン時および症状出現時）
肥満細胞症の診断は臨床像によって示唆される。しかしながら，同様の症状は，カルチノイド症候群，VIPoma，ガストリノーマ（ゾリンジャー-エリソン症候群），および慢性蕁麻疹など，他の多くの疾患によっても引き起こされる可能性がある。
診断には，大半の患者で骨髄生検およびトリプターゼ値（肥満細胞脱顆粒のマーカー）が必要である。肥満細胞を確認するために皮膚生検を行ってもよいが，この検査は診断および進行度合いの確認を行う上での骨髄生検の必要性に代わるものではない。
大基準1項目および小基準1項目以上，または小基準3項目以上（4項目中）に該当する場合に，肥満細胞症の診断が確定する。
大基準：
骨髄（望ましい）またはその他皮膚以外の臓器（消化管，リンパ節，肝臓，脾臓を除く）における15個を超える肥満細胞の多巣性で密な凝集の存在
小基準（4項目）：
骨髄生検または骨髄穿刺で肥満細胞の25％超に異型または紡錘状の形態を認める
骨髄，末梢血，またはその他の組織におけるコドン816（一般的にはAsp816Val）のkit変異を認める
骨髄または他の皮膚以外の肥満細胞が表面マーカーのCD2，CD25，またはその両方を発現している
ベースライン時の血清トリプターゼ値が20ng/mL（20μg/L）を超える；11.4ng/mL（11.4μg/L）を超える値は，大半の臨床検査室で高値とみなされる
トリプターゼのベースライン値は全身性肥満細胞症で上昇するが，皮膚肥満細胞症および肥満細胞活性化症候群では典型的には正常である。
肥満細胞活性化症候群の診断基準は以下の全てである：
肥満細胞メディエーター放出の典型的な臨床症状
症状出現時の，血清総トリプターゼ値の大幅かつ一過性の上昇，またはN-メチルヒスタミンもしくはプロスタグランジンD2，ロイコトリエンE4，もしくはこれらの尿中代謝物などの，肥満細胞由来の他のメディエーターの増加
肥満細胞メディエーターの産生または活性を減弱させる薬物に対する臨床反応
肥満細胞の活性化がみられる患者では，典型的には骨髄生検を施行した場合には正常である。
診断が不明確であれば，血漿中および尿中の肥満細胞のメディエーターおよびそれらの代謝物（例，24時間蓄尿中のNメチルヒスタミン，プロスタグランジンD2，ロイコトリエンE4）を測定してもよい；濃度の上昇は肥満細胞症の診断を裏付けるが，必ずしも全身性肥満細胞症というわけではない。
診断確定が必要な症例では，骨シンチグラフィーおよび消化管の評価も役立つ。
診断に関する参考文献
1.Adapted from Horny HP, Akin C, Arber DA, et al: Mastocytosis.In WHO (World Health Organization) Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, and NL Harris, et al, Lyon, IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2017, p.62.
肥満細胞症の治療
皮膚肥満細胞症に対しては，H1受容体拮抗薬および場合によりソラレンと紫外線または外用コルチコステロイド
全身性肥満細胞症および肥満細胞活性化症候群に対しては，H1およびH2受容体拮抗薬，クロモグリク酸（cromolyn），ならびにケトチフェン，モンテルカスト，アスピリン
アグレッシブ型に対しては，ミドスタウリン，アバプリチニブ（avapritinib），インターフェロンα-2b，コルチコステロイド，または脾臓摘出
皮膚肥満細胞症
H1受容体拮抗薬が，様々な症状に効果的である。皮膚型に罹患している小児の場合，大半が自然に消失するため，追加治療は必要ない。
皮膚型に罹患している成人では，ソラレンと紫外線，または外用コルチコステロイドの1日1回もしくは1日2回塗布による治療を行うことがある。
肥満細胞腫は通常自然に退縮し治療の必要はない。
全身性肥満細胞症
アナフィラキシー反応の管理には，アドレナリンの非経口（parenteral）投与，呼気性喘鳴に対するβ作動薬の吸入，低血圧に対する輸液などがある。
全身性肥満細胞症の全ての患者に対してH1およびH2受容体拮抗薬による治療を行うべきであり，さらにアドレナリン充填済みの自己注射器を携行させるべきである。
アスピリンにより紅潮が制御されるが，ロイコトリエン産生が亢進することがあるため，他の肥満細胞関連症状の一因となる；小児ではライ症候群のリスクがあるため，投与すべきではない。
クロモグリク酸（cromolyn）200mgの1日4回経口投与（2～12歳の小児には100mgを1日4回；40mg/kg/日を超えないこと）は，肥満細胞の脱顆粒を阻止することで助けになる可能性がある。ケトチフェン2～4mgの1日2回経口投与も，効果的である可能性がある。組織肥満細胞の数を減らすことができる治療法はない。
オマリズマブは，中等度から重度の喘息および慢性蕁麻疹に対してときに使用される抗IgE抗体である；ときにアナフィラキシーの予防を試みるために肥満細胞症または肥満細胞活性化症候群の患者に使用されている。
様々な臓器への肥満細胞の蓄積が増加して機能不全に至ることを特徴とする，アグレッシブ型の肥満細胞症の患者では，末端臓器損傷，血球減少，および骨髄内の肥満細胞の蓄積をコントロールするために，マルチキナーゼ阻害薬であるミドスタウリンまたはアバプリチニブ（avapritinib）(1)を使用することができる(2)。用法・用量は以下の通りである：
ミドスタウリン100mg，経口，1日2回
アバプリチニブ（avapritinib）200mg，経口，1日1回
インターフェロンα-2bの400万単位週1回から最大300万単位1日1回までの皮下投与により，骨病変の退縮が誘導される。重症例の補助的治療としてコルチコステロイド（例，プレドニゾン40～60mgを2～3週間にわたって1日1回経口投与）が必要になることがある。いくつかの限られたエビデンスでは，脾臓摘出によりアグレッシブ型の患者の生存期間が改善しうると示唆されている。
細胞傷害性薬剤（例，ダウノマイシン，エトポシド，6-メルカプトプリン）が肥満細胞白血病の治療に適応となることがあるが，効力は証明されていない。イマチニブ（チロシンキナーゼ受容体阻害薬）はアグレッシブ型の全身性肥満細胞症の成人患者を治療する場合に有用となる可能性があるが，c-kit遺伝子のD816V変異がある患者では無効である。
肥満細胞活性化症候群
治療はメディエーター放出の防止（例，クロモグリク酸［cromolyn］および/またはケトチフェンによる）および，ヒスタミンを遮断するH1ならびにH2受容体拮抗薬，プロスタグランジンを遮断するアスピリン，ロイコトリエンを遮断するモンテルカストなどのレジメンによるメディエーター作用の遮断を目指して行う。
既知の誘因は避けるべきである。
治療に関する参考文献
1.Radia D, Deininger M, Gotlib J, et al: Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, induces complete and durable responses in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM).EHA Library.2019;267413:S830.
2.Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis.N Engl J Med 374 (26):2530–2541, 2016.doi: 10.1056/NEJMoa1513098
要点
皮膚肥満細胞症患者は，通常小児で，典型的にはびまん性のサーモンピンクまたは褐色でしばしばそう痒性の斑状丘疹状皮疹がみられる。
全身性肥満細胞症では，通常成人に多巣性の骨髄病変を生じるが，他の臓器が侵されることが多い。
全ての病型で全身症状（最もよくみられるのは，紅潮であるが，ときにアナフィラキシー様反応）を起こす可能性がある。
皮膚肥満細胞症に対しては，H1受容体拮抗薬を用いて症状を緩和し，成人ではソラレンと紫外線または外用コルチコステロイドによる治療を考慮する。
全身性肥満細胞症に対しては，H1およびH2受容体拮抗薬ならびにときにクロモグリク酸（cromolyn）を用い，アグレッシブ型の肥満細胞症に対しては，ミドスタウリン，アバプリチニブ（avapritinib），インターフェロンα-2b，全身性コルチコステロイド，または脾臓摘出を考慮する。
肥満細胞活性化症候群では，抗ヒスタミン薬，ロイコトリエン阻害薬，および肥満細胞安定化薬により，活性化の際に放出されるメディエーターを標的とする。
肥満細胞症の全ての患者についてアドレナリン充填済みの自己注射器を携行していることを確認する。
