真性多血症は，形態学的に正常な赤血球の増加（疾患の典型的な特徴）だけでなく，白血球および血小板の増加を特徴とする慢性骨髄増殖性腫瘍である。10～15％の患者で最終的に骨髄線維症および骨髄不全が生じ，1.0～2.5％では急性白血病が自然発生する。出血および動脈血栓症または静脈血栓症のリスクが高い。一般的な臨床像には，脾腫，大血管および微小血管イベント（例，一過性脳虚血発作，肢端紅痛症，眼性片頭痛），ならびにaquagenic pruritus（温水に曝露することにより誘発されるそう痒）がある。診断は血算，または（まれに）変異の検査，および臨床基準により行う。治療には，瀉血，低用量アスピリン，ルキソリチニブ，インターフェロン，およびまれに造血幹細胞移植がある。
（骨髄増殖性腫瘍の概要も参照のこと。）
真性多血症は，最も一般的な骨髄増殖性腫瘍であり，米国での発生率は1.97/100,000と推定され(1)，発生率は加齢に伴い増加する。診断時の平均年齢は約60歳であるが，女性ではそれよりはるかに若年で生じ，10歳代や20歳代で発症することもあり，ときにバッド-キアリ症候群を伴う。
総論の参考文献
1.Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences.Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
真性多血症の病態生理
真性多血症では，赤血球，白血球，および血小板の産生亢進がみられる。そのため，3種類の末梢血成分が全て上昇することから，真性多血症は汎骨髄症の1つである。赤血球系に限定された産生亢進は赤血球増多と呼ばれ，真性多血症に伴って孤立性の赤血球増多が起きることもあるが，他の原因によるものの方がはるかに多い（二次性赤血球増多症を参照）。真性多血症では，血清エリスロポエチン値（通常は低値となるが正常になることもある）と無関係に赤血球産生が進行する。
脾臓，肝臓，およびその他の造血能を有する部位で髄外造血がみられることがある。真性多血症では，二次性赤血球増多症とは対照的に，初期には赤血球量の増加が血漿量の増加（ヘマトクリットを正常範囲に保つ）にしばしばマスクされる。これは女性で特によくみられ，その場合，肝静脈血栓症を認め，ヘマトクリット値が正常になることがある。
赤血球を産生するために鉄の需要が増加するため，鉄欠乏症が最終的に発生することがある。種類にかかわらず鉄欠乏症が存在する場合，赤血球容積（平均赤血球容積［MCV］）を代償に赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）が維持されるため，赤血球が小さくなっていく（小球性の赤血球増多）。他の原因による鉄欠乏症患者は貧血を呈するが，真性多血症患者では赤血球産生が亢進しているため，鉄欠乏状態であっても，初期にはヘマトクリット値が正常でありながら，赤血球数は増加し赤血球指標は小球性である；この複合所見は真性多血症の特徴である。
最終的に約10～15％の患者が原発性骨髄線維症に類似する症候群に進行するが，生存率は良好である。
急性白血病への転化はまれで，発症には長い年数を要する場合がある。転化のリスクは，クロラムブシルなどのアルキル化薬，放射性リン（その意義は主に歴史的側面にある），およびヒドロキシカルバミドへの曝露量の増加に伴って上昇する。急性白血病は男性により多くみられ，特に60歳以降で多い。
遺伝学的基礎
真性多血症は，造血幹細胞に生じた遺伝子変異によって引き起こされる。
JAK2遺伝子の変異が，真性多血症の大半の症例において原因である。JAK2は，I型チロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり，エリスロポエチン，トロンボポエチン，および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）受容体のシグナル伝達に関与している。特に，真性多血症患者の95％でJAK2V617F変異またはJAK2のエクソン12変異がみられる。まれに，JAK2遺伝子のエクソン10に変異が生じる。JAK2変異のない真性多血症患者でカルレティキュリン（CALR）変異が発見されており，赤血球増多が単独でみられる患者でリンパ球アダプタータンパク質（LNK）の変異が発見されている。これらの変異は，JAK2キナーゼの持続的活性化をもたらし，エリスロポエチンと無関係に過剰な血球産生を引き起こす。
合併症
真性多血症の合併症としては以下のものがある：
血栓症
出血
真性多血症では，血液量が増加し，赤血球の増加によって過粘稠が生じることがある。過粘稠は大血管の血栓症を誘発し，その結果，脳卒中，深部静脈血栓症，心筋梗塞，網膜動脈閉塞症，網膜静脈閉塞症，脾梗塞（しばしば摩擦音を伴う），または，特に女性において，バッド-キアリ症候群が生じることがある。微小血管イベント（例，一過性脳虚血発作，肢端紅痛症，眼性片頭痛）が生じることもある。
高分子のフォン・ヴィレブランド因子マルチマーを血小板が吸着してタンパク質分解するために生じたフォン・ヴィレブランド因子の後天的な欠乏によって，血小板数が1,500,000/μL（1500 × 109/L）を超える場合，血小板の機能が異常になることがある。この後天性フォン・ヴィレブランド病は，自然出血以外の出血増加の素因となる。
細胞回転の亢進は，高尿酸血症をもたらし，痛風および尿酸腎結石のリスクを高める可能性がある。真性多血症患者は，Helicobacter pylori感染による酸関連疾患に罹患しやすい。
真性多血症の症状と徴候
真性多血症単独では無症状となる場合が多いが，最終的には赤血球容積の増大と粘稠度の上昇により，筋力低下，頭痛，ふらつき，視覚障害，疲労，および呼吸困難が生じる。しばしばそう痒が，特に温浴またはシャワーの後に生じることがあり（aquagenic pruritus），これが最初の症状であることがある。顔面が赤くなり，網膜静脈が充血することがある。手掌および足に発赤，熱感，疼痛がみられ，ときに指の虚血を伴う（肢端紅痛症）。30％を超える患者に脾腫がみられる。
血栓症により患部に症状が現れることがある（例，脳卒中または一過性脳虚血発作による神経脱落症状，下肢の血栓症による下肢痛，腫脹，またはその両方，網膜血管閉塞による片眼性視力障害）。
出血（典型的には消化管からの出血）が約10％の患者にみられる。
代謝亢進により，微熱および体重減少がみられることがあり，二次性骨髄線維症への進行が示唆されるが，これは臨床的に原発性骨髄線維症と区別できないものの予後は良好である。
真性多血症の診断
血算
JAK2，CALR，またはLNK変異の検査（順に行う）
ときに赤血球量測定（可能なら）
真性多血症は，最初に血算の異常（例，ヘモグロビンが男性で16.5g/dL［165g/L］超，女性で16.0g/dL［160g/L］超）により疑われることが多い。しかしながら，ヘモグロビン値およびヘマトクリット値では判断を誤る可能性がある。血漿量の増加のためにヘマトクリット値は正常なことがあり，ヘモグロビンは鉄欠乏症が併存する場合に正常なことがある。したがって，赤血球数の高値が赤血球増多の最も有用な指標である。赤血球増多とともに，好中球数と血小板数が，必ずとは限らないが，通常増加する。
ヘマトクリットのみが高値の患者では，真性多血症の可能性があるものの，ヘマトクリット高値の原因としてはるかに頻度が高い二次性赤血球増多症をまず考慮しなければならない。ヘマトクリット値は正常であるが，小球性の赤血球増多と鉄欠乏症の所見を認める患者でも，常に真性多血症を考慮すべきであり，この複合所見は真性多血症の重要な特徴である。
真性多血症は臨床所見に基づいて疑われることもあり，具体的な所見としてはまれな部位の血栓症（女性ではバッド-キアリ症候群，男性では門脈血栓症など）などがある。
真性多血症を診断する際の困難は，他のいくつかの骨髄増殖性腫瘍でも同じ遺伝子変異と骨髄所見がみられる場合があることである。真性多血症の特徴は赤血球増多であるが，一部の患者は白血球増多のみ，または血小板増多のみを呈し，初期にヘマトクリット高値を呈さない。そのため，多数の所見を統合する必要がある。
真性多血症が疑われる患者には基本的にJAK2V617F（エクソン14）変異およびJAK2のエクソン12変異の検査を行うべきである。これらの結果が陰性の場合，CALR変異およびLNK変異の検査を行う。明らかな赤血球増多を認める患者で原因になることが知られている変異が認められれば，真性多血症が強く示唆される。赤血球増多の存在が明らかではない場合は，赤血球量および血漿量の直接測定を行い（例，クロム標識赤血球による；ただし通常は専門施設でしか行えない），真性多血症と相対的赤血球増多症との鑑別および真性多血症と他の骨髄増殖性疾患（赤血球量の増加がみられない）との鑑別に役立てる。赤血球増多があるものの二次的な原因が除外されていない場合は，血清エリスロポエチン濃度を測定すべきであり，真性多血症患者の血清エリスロポエチン濃度は典型的には低値または正常低値となり，高値であれば二次性赤血球増多症が示唆される。
骨髄穿刺と骨髄生検では真性多血症は診断できない。骨髄穿刺と骨髄生検が施行された場合は，典型的には汎骨髄症と凝集した大きな巨核球のほか，ときに細網線維の増加も認められる。ただし，骨髄所見をもってしても，真性多血症を過度の赤血球増多を示す他の疾患（例，先天性の家族性真性多血症）や他の骨髄増殖性腫瘍と常に鑑別できるとは限らないが，これらのうち最も頻度が高いのは真性多血症である。
後天性フォン・ヴィレブランド病（出血の原因として）が，リストセチン補因子検査によって血漿中のフォン・ヴィレブランド因子抗原の減少が示されることで診断されることがある。
真性多血症でみられることがある非特異的な臨床検査値異常としては，ビタミンB12およびB12結合能の増加や，高尿酸血症および高尿酸尿症（80％以上の患者にみられる），巨核球および血小板におけるMPL（トロンボポエチンに対する受容体）の発現減少などがある。診断に，これらの検査は必要ない。
世界保健機関（World Health Organization：WHO）の診断ガイドラインは，ヘモグロビンおよびヘマトクリット値と赤血球量の測定値に基づいているが，このガイドラインについては，白血球増多，血小板増多，および脾腫を無視しており，真性多血症をまれなケースである赤血球増多単独と特徴付けていることから，その有用性は限定的である(1, 2)。実際には，真性多血症の患者で赤血球増多のみがみられる割合は10％未満であり，骨髄穿刺および骨髄生検も血清エリスロポエチンの測定も診断上有用とならない。
診断に関する参考文献
1.Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al: The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion.Blood Cancer J Feb; 8(2):15, 2018.doi: 10.1038/s41408-018-0054-y
2.Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences.Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
真性多血症の予後
一部の研究で生存期間の中央値が24年と報告されているが，たとえ骨髄線維症を発症したとしても，多くの患者がそれよりはるかに長く生存する。新たな治療法が広く用いられるようになるにつれて，生存期間はさらに延長すると予想される。
血栓症が合併症および死亡の最も一般的な原因であり，次いで骨髄線維症の合併および白血病の発症が多い。遺伝子発現プロファイリングやその他の特徴が，予後良好なサブグループの同定に役立つ可能性がある。
真性多血症の治療
瀉血
場合によりアスピリン投与
場合によりルキソリチニブまたはペグインターフェロンによる分子標的療法
治療法は，年齢，性別，医学的状態，臨床像，および血液検査所見に基づいて，患者毎に個別に選択しなければならない。しかし，年齢および極度の血小板増多（1,000,000/μL［1000 × 109/L］）などの高リスクか低リスクかの分類による治療の層別化に用いられた過去の基準は，前向きには妥当性が確認されておらず，治療法の指針としては推奨されない。
非常に高い白血球数（30,000/μL［30 × 109/L］超）は疾患の加速と相関すると報告されているが，化学療法で白血球数を減少させることにより生存期間が延長することを示すエビデンスはない。 実際，真性多血症の幹細胞は従来の化学療法に抵抗性を示し，瀉血によって赤血球量を正常化させない限り，白血球数や血小板数を正常範囲まで低下させても血栓症は予防されない。
瀉血
治療の中心は瀉血である。瀉血の目標は，男性でヘマトクリット45％未満，女性でヘマトクリット42％未満である。あるランダム化比較試験により，ヘマトクリット目標値45％未満に割り付けられた患者における心血管死亡および血栓症の発生率がヘマトクリット目標値が45～50％とされた患者より有意に低かったことが示された(1)。妊娠中は，ヘマトクリット値を35％未満に下げるべきである；胎児には常に十分な鉄が供給される。
最初，隔日毎に500mLの血液を抜き取る。高齢患者および心臓病または脳血管疾患の患者では，除去する血液量を少なくする（すなわち，週2回毎に200～300mL）。ヘマトクリットが目標値を下回った場合は，毎月1回再確認し，必要に応じて瀉血をさらに実施して，この値を維持する。必要であれば，電解質輸液またはコロイド輸液を用いて循環血液量を維持可能である。瀉血の結果として血小板が増加することがあるが，この増加は小さく一過性のものであり，徐々に血小板数および白血球数が増加することは真性多血症の特徴であり，無症状の患者の治療は不要である。
瀉血のみで治療される患者では，瀉血の必要性が最終的に低下する。これは骨髄不全（いわゆる消耗期）の徴候ではなく，むしろ血漿量の増加によるものである。
新しい薬剤クラスであるヘプシジン模倣薬（hepcidin mimetics）が研究されている。この種の薬剤は，真性多血症で亢進する鉄吸収を予防するために使用される。使用すれば，瀉血により体内の貯蔵鉄を枯渇させた後の追加の瀉血が必要なくなる可能性がある。
アスピリン
アスピリンによって微小血管イベントの症状が緩和する。そのため，肢端紅痛症，眼性片頭痛，または一過性脳虚血発作の症状があるか過去にあった患者には，禁忌（例，後天性フォン・ヴィレブランド病による）がない限り，アスピリンを81～100mg，経口，1日1回で投与すべきであり，より高用量での投与が必要になる場合もあるが，出血リスクが明らかに高まる。アスピリンによって大血管イベントの発生率が低下するわけではなく，ゆえに無症状の真性多血症患者（他の適応がない場合），特に65歳以上の患者では適応とならない。
骨髄抑制療法
多数の研究で，過去に用いられた多くの骨髄抑制療法（ヒドロキシカルバミド，放射性リン，アルキル化薬［ブスルファンおよびクロラムブシルなど］を含む）は，血栓症の発生率を低下させず，障害を受けた幹細胞が抵抗性を示すため，適切な瀉血に比べて生存期間を延長させることもないことが示されている。 クロラムブシルやヒドロキシカルバミドなどのアルキル化薬は，急性白血病および固形腫瘍の発生率を高める可能性があり，これらの薬剤は特殊な状況を除き，もはや推奨されない。
瀉血以外の介入が必要な場合（例，症状または血栓イベントのため），インターフェロンまたはルキソリチニブが望ましい。血小板数のコントロールのためにアナグレリドが用いられているが，心毒性および腎毒性があり，貧血を引き起こすことがある。
ペグインターフェロンα-2bまたはα-2aは真性多血症に侵された細胞を特異的に標的とし，正常な造血幹細胞を攻撃しない。これらの薬剤は通常忍容性が高く，そう痒および過度の造血のコントロールと脾臓の縮小に効果的である。約20％の患者で分子遺伝学的完全寛解が得られる。
非特異的JAK阻害薬であるルキソリチニブは，真性多血症および真性多血症後の骨髄線維症に使用されている。真性多血症では通常，10mgを1日2回経口投与で開始し，過度の毒性なしに反応が得られる限り継続する。JAK阻害薬が利用できず血球減少が必要な場合は，ペグインターフェロンが選択すべき薬剤である。
真性多血症ではヒドロキシカルバミドが広く用いられている。しかしながら，ある程度の抗血小板活性はあるものの，動脈または静脈血栓症を予防することはなく，ルキソリチニブなどのJAK阻害薬よりも劣る。ヒドロキシカルバミドの処方はその使用とモニタリングに精通する専門医のみが行うべきである。
白血球数または血小板数を正常値まで低下させる必要はない。
合併症の治療
高尿酸血症で症状がみられる場合，または骨髄抑制療法を同時に受けている場合は，アロプリノール300mgを1日1回経口投与する治療を行うべきである。
そう痒は，抗ヒスタミン薬で管理可能であるが，コントロールが難しいことが多い；ルキソリチニブおよびインターフェロンが効果的である。コレスチラミン，シプロヘプタジン，シメチジン，パロキセチン，またはPUVA光線療法も奏効する可能性がある。入浴後に体を拭く場合は，皮膚に刺激を与えないようにする。
治療に関する参考文献
1.Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera.N Engl J Med 368:22–33, 2013.
要点
真性多血症は，赤血球，白血球，および血小板の産生増加を伴う慢性骨髄増殖性腫瘍である。
真性多血症の原因は，造血幹細胞におけるJAK2が関与する変異やまれにCALRまたはLNKの変異によってJAK2キナーゼが持続的に活性化されることであり，その結果として過剰な血球産生が生じる。
合併症としては血栓症，出血，高尿酸血症などがあり，一部の患者は最終的に骨髄線維症を発症したり，まれであるが急性白血病に転化したりすることもある。
真性多血症はヘマトクリットの高値から最初に疑われることが多いが，好中球数と血小板数も通常（必ずではない）増加する。
JAK2，CALR，またはLNK変異の検査
骨髄穿刺および骨髄生検や血清エリスロポエチン値の測定は通常，診断に有用とならない。
ヘマトクリットを男性で45％未満，女性で42％未満まで低下させることを目標とする瀉血が不可欠である。
骨髄抑制薬としてはルキソリチニブおよびインターフェロンが望ましい。
