La sindrome di Rett è un disturbo dello sviluppo neurologico che è più comunemente riconosciuto nelle donne. Colpisce lo sviluppo dopo un periodo iniziale di 6 mesi di sviluppo normale. La diagnosi si basa sull'osservazione clinica dei sintomi e dei segni durante le prime fasi di crescita e sviluppo del bambino, regolari valutazioni in corso dello stato fisico e neurologico del bambino e test genetici per cercare la mutazione del gene sul cromosoma X del bambino (Xq28). Il trattamento prevede un approccio multidisciplinare che si concentra sulla gestione dei sintomi.
Si valuta che la sindrome di Rett interessa 1 ogni 10 000-15 000 nascite femminili in tutti i gruppi etnici e razziali in tutto il mondo. La maggior parte dei casi sono mutazioni casuali, spontanee; < 1% dei casi registrati sono ereditari o passati da una generazione a quella successiva. Poiché l'anomalia genica è il più delle volte presente sul cromosoma X derivato paternamente, ma non si è quasi mai manifestata dal padre, si ipotizza che l'anomalia genica insorga durante la spermatogenesi.
Ragazze con il quadro clinico tipico della sindrome di Rett sono generalmente nate a termine dopo una gravidanza e un parto senza problemi. I ragazzi affetti sono identificati molto meno frequentemente delle femmine perché i feti maschi portatori dell'anomalia genica sul loro singolo cromosoma X, spesso, muoiono prima della nascita.
Eziologia della sindrome di Rett
La sindrome di Rett è generalmente causata da una mutazione del gene methyl CpG binding protein 2 (MECP2) che induce una funzione anomala. Il gene MECP2 è coinvolto nella produzione della proteina di legame methyl-cytosine 2 (MeCP2), che è necessaria per lo sviluppo del cervello e può aumentare o inibire l'espressione di determinati geni.
La sindrome di Rett non è sempre provocata da una mutazione MECP2 ma può essere provocata da delezioni parziali del gene, mutazioni in altri geni (p. es., geni CDKL5 e FOXG1) che influenzano lo sviluppo del cervello nella sindrome di Rett atipica, mutazioni in altre parti del gene MECP2, ed eventualmente altri geni che non sono stati ancora identificati.
Ora che una causa genetica della sindrome di Rett è stato identificato, che è stato separato dal disturbi dello spettro autistico (Incoerente associato cause genetiche) basato su criteri dal Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5).
Sintomatologia della sindrome di Rett
Il corso, l'età d'esordio, e la gravità dei sintomi della sindrome di Rett variano da bambino a bambino.
La sindrome di Rett è caratterizzata da una normale crescita precoce e sviluppo seguiti da un rallentamento delle tappe dello sviluppo, e quindi da regressione delle abilità con la perdita di utilizzo della mano con strizzamento e abitudini di lavaggio della mano compulsivi, rallentamento della crescita di testa e cervello, convulsioni, difficoltà a camminare e disabilità intellettiva.
Ci sono 4 stadi:
Lo stadio 1 (esordio precoce) di solito inizia tra i 6 mesi e i 18 mesi di età con un lieve rallentamento dello sviluppo. I sintomi possono includere minor contatto oculare, diminuito interesse nei giocattoli, ritardi nel sedersi o nel gattonare, diminuzione della crescita della testa, e strizzamento della mano.
Lo stadio 2 (regressione dello sviluppo o rapida fase distruttiva) di solito inizia in età compresa tra 1 anno e 4 anni. L'esordio può essere rapido o graduale con la perdita delle abilità manuali mirate e del linguaggio parlato. Durante questa fase, cominciano i movimenti caratteristici della mano come strizzare, battere le mani, lavarle, toccare e portare più volte le mani alla bocca. I movimenti scompaiono durante il sonno. Possono verificarsi irregolarità di respirazione, come episodi di apnea e iperventilazione. La deambulazione può essere instabile, e avviare movimenti motori può essere difficile. Alcune ragazze possono anche avere sintomi simili a quelli dei disturbi dello spettro autistico come la compromissione dell'interazione sociale e della comunicazione.
Lo stadio 3 (stadio pseudostazionario) di solito inizia tra i 2 anni e i 10 anni e può durare per anni. Convulsioni, deficit motori e aprassia sono comuni durante questa fase. A volte i sintomi come pianto, irritabilità e sintomi similari all'autismo diminuiscono durante questa fase. Allerta, capacità di comunicazione, capacità di attenzione, e interesse nei dintorni possono aumentare durante questa fase.
Lo stadio 4 (fase di deterioramento tardo motorio) può durare per anni o decenni. Caratteristiche comuni comprendono scoliosi, diminuzione della mobilità, debolezza muscolare, spasticità o rigidità. Talvolta la deambulazione si arresta. Lo sguardo per scopi di comunicazione diventa prominente perché la lingua parlata è assente, e i movimenti ripetitivi della mano possono diminuire.
Anomalie cardiache (come per esempio l'intervallo QT prolungato) sono spesso presenti. I bambini possono avere rallentamento nella crescita e tendono ad avere difficoltà a mantenere il peso.
Diagnosi della sindrome di Rett
Valutazione clinica
Test genetici
La diagnosi di sindrome di Rett viene effettuata clinicamente osservando sintomi e segni durante le prime fasi di crescita e di sviluppo del bambino. È necessaria la valutazione continua dello stato fisico e neurologico del bambino.
I test genetici per la mutazione del gene MECP2 situato sul cromosoma X (Xq28) e per altre mutazioni genetiche potenzialmente confondenti vengono utilizzati per completare la diagnosi clinica.
Linee guida esplicite sono utilizzate per confermare la diagnosi clinica della sindrome di Rett. Queste linee guida suddividono i criteri diagnostici clinici in necessari, principali, di supporto e di esclusione (1).
I criteri diagnostici richiesti sono tutti quanti i seguenti:
Un periodo di regressione seguito da recupero o stabilizzazione (criterio critico)
Tutti i criteri principali
Tutti i criteri di esclusione
I principali criteri diagnostici sono la perdita di tutte o di parte delle abilità della mano, i movimenti ripetitivi delle mani (come strizzare o spremere, battere o sfregare), la perdita di tutto o parte del linguaggio parlato, e anomalie nella deambulazione tra cui l'andamento in punta di piedi o una camminata instabile, a base larga o rigida.
I criteri diagnostici di esclusione sono la presenza di altre patologie che causano sintomi simili, tra cui lesione cerebrale traumatica, sviluppo psicomotorio anormale durante i primi 6 mesi di vita, malattia neurometabolica e gravi infezioni che causano problemi neurologici.
I criteri diagnostici di supporto comprendono i disturbi respiratori da sveglio; una scoliosi o una cifosi; un bruxismo da sveglio; modelli di sonno anormali; mani e piedi freddi e piccoli in relazione all'altezza; disturbi vasomotori periferici; ritardo di crescita; tono muscolare anormale; intensa comunicazione oculare; risate o urla inappropriate; e ridotta risposta al dolore. Sebbene i criteri di supporto non siano necessari per una diagnosi di una tipica sindrome di Rett, possono verificarsi in alcuni bambini con una diagnosi di sindrome di Rett tipica e possono anche aiutare a portare a una diagnosi di sindrome di Rett atipica. Un bambino che ha avuto un periodo di regressione seguito da recupero o da una stabilizzazione, che ha tutti i criteri di esclusione, e che ha almeno 2 criteri principali più almeno 5 criteri di supporto ha una sindrome di Rett atipica.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Trattamento della sindrome di Rett
Gestione dei sintomi
Team di specialisti multidisciplinare
Trattamento delle crisi epilettiche e dei disturbi del comportamento con farmaci anticonvulsivanti e comportamentali
Possibile uso di trofinetide
Non esiste una cura per la sindrome di Rett.
Il trattamento ottimale della sindrome di Rett comprende un approccio multidisciplinare che affronta i sintomi e i segni.
Deve essere fornito un programma di terapia occupazionale, terapia fisica, e terapia della comunicazione (con un logopedista) per affrontare le abilità di auto-aiuto come l'alimentazione e il vestirsi, per la mobilità limitata, la difficoltà a camminare, e il deficit di comunicazione.
I farmaci possono essere necessari per controllare le convulsioni e i disturbi del comportamento, per la disfunzione respiratoria o per le difficoltà motorie.
Il trofinetide, un analogo sintetico del tripeptide N-terminale del fattore di crescita insulin-like growth factor I è disponibile per il trattamento della sindrome di Rett negli adulti e nei bambini di 2 anni di età e oltre. Il trofinetide ha prodotto un modesto miglioramento in queste aree negli studi clinici (1).
La rivalutazione regolare è necessaria per la progressione della scoliosi e per monitorare le anomalie cardiache.
Il supporto nutrizionale può essere necessario per aiutare i bambini affetti a mantenere il peso. Sono necessari programmi educativi speciali e servizi sociali e di assistenza.
Riferimento relativo al trattamento
1. Neul JJL, Percy AK, Youakim JM: Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nature Medicine 2023. doi: 10.1038/s41591-023-02398-1
Prognosi della sindrome di Rett
La sindrome di Rett è rara, quindi ci sono poche informazioni sulla prognosi a lungo termine e l'aspettativa di vita oltre i 40 anni circa.
A volte anomalie cardiache o autonomiche possono predisporre i bambini con sindrome di Rett a morte improvvisa, ma di solito i bambini sopravvivono in buone condizioni anche in età adulta con il completo supporto di un team multidisciplinare.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS): About Rett Syndrome
