Kim et al. hanno recentemente pubblicato i risultati di uno studio di coorte prospettico dell’associazione tra consumo di caffè autoriferito al basale e tachiaritmie cardiache incidenti usando un campione di 386.253 pazienti del database della biobanca del Regno Unito.¹ Contrariamente alle aspettative della sapienza medica convenzionale, hanno riferito che i pazienti che bevevano caffè avevano meno tachiaritmie rispetto a quelli che non avevano una modalità dose-dipendente. Ogni tazza giornaliera di caffè era associata a un numero inferiore del 3% di tachiaritmie (HR: 0,97; IC al 95%: 0,96–0,98) in un follow-up di 4,5 ± 3,1 anni in un’analisi multivariata aggiustata per altri 19 potenziali fattori confondenti. Le tachiaritmie specifiche con associazioni statisticamente significative erano fibrillazione atriale e/o flutter atriale e tachicardia sopraventricolare. Naturalmente, anche con l’analisi multivariata, per molti motivi, uno studio osservazionale non può dimostrare in modo definitivo che il consumo di caffè protegge dalle tachiaritmie. In questo caso, i motivi includono bias di segnalazione spontanea, variazioni dipendenti dal tempo nel consumo di caffè, fattori confondenti residui/non misurati e causalità inversa. D’altro canto, è improbabile che venga condotta una sperimentazione clinica randomizzata sul consumo abituale di caffè. Di conseguenza, i dati di questo tipo sono i migliori che abbiamo a disposizione per orientare le raccomandazioni per i nostri pazienti.

Hill ha proposto nove caratteristiche di una sperimentazione osservazionale che conferiscono affidabilità alla causalità di un’associazione osservata tra un fattore ambientale e una successiva malattia (talvolta indicate come “Criteri di Bradford Hill”).² Rispetto allo studio di Kim et al., la causalità si tradurrebbe in protezione e le più pertinenti di queste caratteristiche sarebbero la plausibilità biologica, la coerenza e il gradiente biologico (ovvero, il rapporto dose-risposta). Per quanto riguarda la plausibilità biologica, il principale, sebbene non sia l’unico costituente farmacologicamente attivo del caffè, è la metilxantina caffeina. Gli effetti diretti della caffeina sull’aritmogenesi sono complessi sia con effetti potenzialmente aritmici (compresa l’attivazione simpatica) sia con effetti potenzialmente antiaritmici (tra cui il blocco del recettore dell’adenosina e le proprietà antiossidanti). Quando si considerano anche gli effetti indiretti della caffeina e la possibilità di effetti di altri principi attivi nel caffè, diventa rapidamente evidente che la previsione degli effetti dell’ingestione abituale del caffè sulla propensione alle tachiaritmie, nella popolazione generale o in un individuo specifico, non è possibile. Di conseguenza, qualsiasi associazione tra consumo di caffè e tachiaritmie è biologicamente plausibile. Per quanto riguarda la coerenza dei risultati, altri studi osservazionali hanno riportato che il consumo di caffè è associato a un aumento, una diminuzione o nessuna variazione nell’incidenza delle tachiaritmie. Ciononostante, una metanalisi³ di sei studi prospettici che hanno coinvolto 228.465 soggetti pubblicata prima del 2014 ha concluso che l’esposizione abituale alla caffeina era associata a una tendenza alla riduzione della fibrillazione atriale incidente (RR: 0,90; IC al 95%: 0,81–1,01; p = 0,07) che ha mancato di poco la significatività statistica. Questi intervalli di confidenza includono la stima puntuale dell’associazione tra assunzione di caffè e rischio di fibrillazione atriale e/o flutter atriale nello studio di Kim et al. (HR: 0,97; IC al 95%: 0,96-0,98, p < 0,001). In effetti, se i risultati di Kim et al. fossero inclusi in una metanalisi formale, l’apparente associazione con una minore incidenza di fibrillazione atriale sarebbe probabilmente statisticamente significativa. Di conseguenza, i risultati dello studio di Kim et al. sono coerenti con gli studi precedenti. La presenza di un gradiente biologico, o risposta alla dose, rafforza l’inferenza di causalità in una sperimentazione osservazionale perché, almeno fino a un certo punto, l’entità di un esito associato all’esposizione a un effettivo fattore ambientale causale aumenta con l’entità dell’esposizione. Come indicato sopra, Kim et al. riferiscono che l’associazione inversa tra l’assunzione abituale di caffè e le tachiaritmie incidenti mostra una relazione dose-risposta con ciascuna tazza giornaliera di consumo di caffè associata al 3% in meno di tachiaritmie (HR: 0,97; IC al 95%: 0,96–0,98). Questa osservazione è inoltre coerente con quella della precedente metanalisi,³ che ha notato una diminuzione della fibrillazione atriale incidente del 6% (RR: 0,94; IC al 95%: 0,90–0,99) per ogni 300 mg di assunzione quotidiana abituale di caffeina (equivalenti a circa 2-3 tazze di caffè).

Lo studio di Kim et al. aggiunge un nuovo aspetto a studi precedenti di questo tipo: l’analisi di randomizzazione mendeliana. Tale analisi si basa sul concetto che, se la randomizzazione all’assunzione abituale di caffè non è possibile, la cosa migliore sarebbe utilizzare un altro processo casuale che determina l’assunzione di caffè o un altro processo casuale che determina l’esposizione alla caffeina secondaria alle variazioni nel metabolismo della caffeina. Gli studi di associazione a livello genomico hanno identificato polimorfismi a singolo nucleotide (single-nucleotide polymorphisms, SNP) associati all’assunzione di caffè e al metabolismo della caffeina. I soggetti geneticamente predisposti a livelli più elevati di assunzione di caffè o con metabolismo lento della caffeina dovrebbero avere livelli più elevati di caffeina. Dato che questi SNP sono ereditati casualmente (Legge di Mendel della segregazione), a condizione che gli SNP non siano associati ad altri fattori confondenti, la natura fornisce una sperimentazione randomizzata dell’esposizione alla caffeina che fornisce evidenza di causalità se la presenza degli SNP che predicono una maggiore esposizione alla caffeina è associata alla protezione dalle tachiaritmie cardiache.  Sfortunatamente per l’ipotesi, l’analisi di randomizzazione mendeliana riferita da Kim et al. non ha fornito alcuna evidenza di causalità. Per quanto riguarda la caratteristica di coerenza di Hill, è degno di nota che una precedente relazione⁴ di un’analisi di randomizzazione mendeliana dell’associazione tra consumo di caffè e rischio di fibrillazione atriale in una popolazione di soggetti diversa non ha riscontrato alcuna evidenza a supporto della causalità.

La popolazione di pazienti di Kim et al. ha incluso 1.346 pazienti con tachiaritmie note al basale: lo 0,3% del campione complessivo. Le analisi in questo gruppo di pazienti erano paragonabili alle analisi nel gruppo complessivo con ciascuna tazza giornaliera di consumo di caffè associata a un numero inferiore di tachiaritmie del 7% (HR: 0,93; IC al 95%: 0,90–0,96).

Come potremmo integrare queste osservazioni nella pratica clinica? Presi insieme alla letteratura preesistente, i dati della relazione di Kim et al. non supportano in modo convincente l’inferenza che l’assunzione abituale di caffè sia causalmente correlata a una ridotta probabilità di tachiaritmie cardiache incidenti. Pertanto, non sarebbe consigliabile per i nostri pazienti bere caffè solo a questo scopo. Ciononostante, la probabilità che l’assunzione abituale di caffè sia causalmente correlata a una maggiore probabilità di tachiaritmie cardiache nella popolazione complessiva è limitata. Di conseguenza, sembra superfluo per i nostri pazienti evitare di bere caffè a causa di questa preoccupazione. Queste conclusioni sembrano essere applicabili anche a pazienti con tachiaritmie cardiache note, anche se con minore certezza. Nei pazienti con tachiaritmie note, sarebbe opportuno allontanarsi dalla pratica attuale di raccomandare di evitare l’assunzione di caffè o caffeina per tutti i pazienti per riservare questa raccomandazione per quei pazienti che hanno riconosciuto un’associazione tra l’assunzione e le recidive di tachiaritmia.

Bibliografia

1. Kim EJ, Hoffman TJ, Nah G, Vittinghoff E, Delling F, Marcus GM. Coffee consumption and incident tachyarrhythmias: reported behavior, Mendelian randomization, and their interactions. 19 luglio 2021. JAMA Intern Med doi:10.1001/jamainternmed.2021.3616
2. Hill AB. The environment and disease: association or causation. Proc R Soc Med 58:295–300, 1965.
3. Cheng M, Hu Z, Lu X, Huang J, Gu D. Caffeine intake and atrial fibrillation incidence: dose response meta-analysis of prospective studies. Can J Cardiol 30:448–454, 2014.
4. Yuan S, Larsson SC. No association between coffee consumption and risk of atrial fibrillation: a Mendelian randomization study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 29:1185–1188, 2019.