The BMJ ha recentemente riportato i risultati di una sperimentazione multicentrica, randomizzata, controllata con placebo n-of-1 (n = 200) che non ha mostrato alcun effetto complessivo di atorvastatina 20 mg una volta al giorno sui sintomi muscolari rispetto al placebo in soggetti che avevano precedentemente riferito forti sintomi muscolari durante l’assunzione di statine [1]. In questo studio, i partecipanti che avevano recentemente interrotto o stavano pensando di interrompere le statine a causa dei sintomi muscolari sono stati randomizzati a una sequenza di sei periodi di trattamento in doppio cieco (due mesi ciascuno) di atorvastatina 20 mg una volta al giorno o placebo. Circa il 70% dei partecipanti presentava malattia cardiovascolare nota che richiedeva statine per la riduzione secondaria del rischio cardiovascolare. L’analisi primaria ha confrontato i sintomi muscolari valutati dai partecipanti su una scala analogica visiva (0-10) durante i periodi con statine e placebo. I 151 partecipanti inclusi nell’analisi primaria non hanno mostrato alcuna differenza nei punteggi dei sintomi muscolari tra i periodi statinici e placebo (differenza media tra statine e placebo -0,11, intervallo di confidenza al 95% da -0,36 a 0,14; p = 0,40). La sospensione del farmaco a causa di sintomi muscolari intollerabili è stata del 9% durante il periodo statinico e del 7% durante il periodo placebo. Due terzi dei partecipanti che hanno completato la sperimentazione hanno riferito di aver ripreso il trattamento a lungo termine con statine.

Questo studio è un’importante aggiunta alle crescenti evidenze che eliminano il mito della necessità di interrompere la terapia con statine a causa di vaghi sintomi muscolari non gravi che, come dimostrato dallo studio di BMJ, sono comuni sia nei pazienti trattati con placebo che con statine. Il trattamento ottimale della dislipidemia, un fattore di rischio di malattia cardiovascolare grave e a prevalenza globale, è un’importante priorità per la salute pubblica e le evidenze di alta qualità accumulate in diversi decenni dimostrano costantemente che le statine riducono significativamente gli eventi di malattia cardiovascolare aterosclerotica in tutte le fasce d’età. Le statine sono generalmente ben tollerate con un buon profilo di sicurezza. Gli effetti avversi gravi associati alle statine sui muscoli, come la miopatia (1 persona su 10.000 trattate ogni anno) e la rabdomiolisi (0,2 persone su 10.000 trattate ogni anno) sono rari [2]. Tuttavia, come suggerisce lo studio di BMJ, la relazione causale tra le statine e i sintomi muscolari meno gravi non è chiara. I risultati di studi osservazionali non in cieco e di rapporti controversi sui media hanno sollevato timori infondati sulle statine nella popolazione generale. Ciò ha portato alla resistenza all’inizio della terapia con statine e alla mancata aderenza alla terapia prescritta nonostante i suoi enormi benefici, esponendo i pazienti a un rischio inutile e accresciuto di malattia cardiovascolare. Pertanto, ampie sperimentazioni randomizzate, ben controllate, che valutino i sintomi muscolari associati alle statine sono diventate il fulcro dell’attenzione della ricerca per colmare questa lacuna nella letteratura.

Questo studio sembra essere ben condotto e i risultati sono probabilmente validi. I risultati sono coerenti con altri studi che valutano endpoint di ricerca simili. La sperimentazione SAMSON randomizzata n-of-1 (n = 60) non ha mostrato alcuna differenza significativa nei sintomi tra i partecipanti trattati con placebo e quelli trattati con 20 mg di atorvastatina una volta al giorno (p = 0,39) [3]. I risultati aggregati hanno mostrato il 90% dei sintomi attribuibili all’effetto nocebo. Nella sperimentazione GAUSS-3, durante il “re-challenge” con una statina, il 26,5% nel gruppo placebo (ma non nel gruppo statine) ha riferito sintomi muscolari, suggerendo che i sintomi non sono sempre correlati all’uso di statine [4].

Questi risultati non significano che i medici possano scartare i sintomi muscolari segnalati dai pazienti che assumono una statina. Deve essere eseguita una valutazione completa per identificare possibili eziologie dei sintomi segnalati. La tipologia dei sintomi, la tempistica dell’insorgenza e la tempistica del miglioramento dopo l’interruzione delle statine possono aiutare a identificare gli effetti avversi effettivamente associati alle statine. Tuttavia, i risultati di sperimentazioni cliniche come questo studio forniscono una solida base per la discussione del “re-challenge” di statine a basso dosaggio e potrebbero aiutare i medici a rassicurare i pazienti con lievi sintomi muscolari non specifici.

Bibliografia

1. Herrett E, Williamson E, Brack K, et al: Statin treatment and muscle symptoms: series of randomized, placebo-controlled n-of-1 trials. BMJ. 2021;372:n135. Pubblicato il 24 febbraio 2021. doi:10.1136/bmj.n135

2. Collins R, Reith C, Emberson J, et al: Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy [correzione pubblicata appare su Lancet. 2017 Feb 11;389(10069):602]. Lancet. 2016;388(10059):2532-2561. doi:10.1016/S0140-6736(16)31357-5

3. Wood FA, Howard JP, Finegold JA, et al: N-of-1 Trial of a statin, placebo, or no treatment to assess side effects. N Engl J Med 2020;383(22):2182-2184. doi:10.1056/NEJMc2031173

4. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, et al: Efficacy and tolerability of evolocumab vs ezetimibe in patients with muscle-related statin intolerance: The GAUSS-3 randomized clinical trial. JAMA 2016;315(15):1580-1590. doi:10.1001/jama.2016.3608