Le anomalie dei cromosomi sessuali possono comprendere aneuploidia, delezioni parziali o duplicazioni dei cromosomi sessuali, o mosaicismo.
(Vedi anche Panoramica sulle anomalie cromosomiche.)
Le anomalie dei cromosomi sessuali sono frequenti e causano sindromi che sono associate a una gamma di anomalie congenite e dello sviluppo. La maggior parte non è sospettata in epoca prenatale, ma può essere identificata accidentalmente con il cariotipo effettuato per altre ragioni, come per esempio l'età materna avanzata. Le anomalie sono spesso difficili da riconoscere alla nascita e possono non essere diagnosticati fino alla pubertà.
Gli effetti delle anomalie del cromosoma X non sono così gravi come quelli dovuti ad anomalie simili derivanti da autosomi. Le donne con 3 cromosomi X spesso sono fisicamente e mentalmente normali e sono fertili. Al contrario, tutte le trisomie autosomiche note (p. es., trisomia 13) hanno effetti clinicamente significativi e, spesso, devastanti. Analogamente, l'assenza di 1 cromosoma X (monosomia X) causa una sindrome specifica nella maggior parte dei casi (sindrome di Turner [monosomia X]), mentre l'assenza di un autosoma è sempre letale. È importante notare che le persone con 1 cromosoma X che hanno mosaicismo che coinvolge un cromosoma Y (ossia, alcune cellule con 46,XY) possono avere un fenotipo maschile o femminile (1).
Ipotesi di Lyon (inattivazione della X)
In virtù di avere 2 cromosomi X, le femmine hanno 2 loci per ogni gene legata all'X, in confronto al singolo locus presente nei maschi. Questo squilibrio sembra causare un problema di dosaggio "genetico". Tuttavia, in accordo con l'ipotesi di Lyon, nelle fasi precoci dello sviluppo dell'embrione (intorno a circa 16 giorni di vita) 1 dei 2 cromosomi X di ogni cellula somatica della donna risulta geneticamente inattivato. Infatti, qualunque sia il numero dei cromosomi X, soltanto uno risulta essere inattivo. Tuttavia, studi di genetica molecolare hanno dimostrato che alcuni geni sul cromosoma X inattivato (o sui cromosomi) rimangono funzionali, e questi pochi sono essenziali per il normale sviluppo della donna. Lo XIST è il gene responsabile dell'inattivazione dei geni del cromosoma X, producendo RNA che innesca l'inattivazione.
Se al momento dell'inattivazione la X materna o paterna è inattivata solitamente come un evento casuale all'interno di ogni cella; quello stesso X resta quindi inattivato in tutte le cellule discendenti. Così, tutte le femmine sono essenzialmente dei mosaici, con alcune cellule aventi un cromosoma X materno attivo e le altre un cromosoma X paterno attivo.
Consigli ed errori da evitare
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A volte la distribuzione statistica casuale dell'inattivazione in un numero relativamente piccolo di cellule presenti al momento dell'inattivazione genera un particolare tessuto discendente avente una preponderanza di cromosomi X di derivazione materna o paterna (inattivazione sbilanciata). L'inattivazione sbilanciata può spiegare l'occasionale manifestazione di sintomi minori in donne eterozigoti per malattie legate all'X, così come, per esempio, l'emofilia e la distrofia muscolare (tutte sarebbero forse asintomatiche se avessero una distribuzione 50:50 dei cromosomi X attivi). L'inattivazione sbilanciata potrebbe anche generarsi per selezione post-inattivazione.
Riferimento
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
