Insulinoma

L'ipoglicemia secondaria a un insulinoma si verifica durante il digiuno. I sintomi dell'ipoglicemia dovuti all'insulinoma sono insidiosi e possono mimare un'ampia varietà di disturbi neurologici e psichiatrici. I disturbi del sistema nervoso centrale comprendono cefalea, confusione, disturbi visivi, debolezza motoria, paresi, atassia, marcate alterazioni della personalità e una possibile progressione fino alla perdita della coscienza, alle convulsioni e al coma.

Spesso sono presenti i segni della stimolazione simpatica (lipotimia, debolezza, tremito, palpitazione, sudorazione, fame, e nervosismo).

• Insulina

• A volte livelli di C-peptide o di proinsulina

• Ecoendoscopia

La glicemia deve essere misurata durante i sintomi a digiuno. Se è presente ipoglicemia durante i sintomi (glucosio < 55 mg/dL [3,0 mmol/L]) o senza sintomi (glucosio < 40 mg/dL [2,2 mmol/L]), si deve misurare il livello di insulina su un campione prelevato contemporaneamente. Un'iperinsulinemia > 6 mcU/mL (42 pmol/L) suggerisce una causa insulino-mediata, così come anche un rapporto insulina/glucosio plasmatico > 0,3 (mcU/mL)/(mg/dL) (38,2 quando si usano le unità del SI [pmol/L]/[mmol/L]).

L'insulina è secreta come proinsulina, costituita da una catena alfa e da una catena beta legate tra loro da un peptide C. Dato che l'insulina farmaceutica consiste nella sola catena beta, una somministrazione furtiva di insulina può essere scoperta misurando i livelli di peptide C e di proinsulina. Nei pazienti con insulinoma, il peptide C è ≥ 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L) e la proinsulina ≥ 5 pmol/L. Questi livelli sono normali o ridotti nei pazienti con somministrazione furtiva di insulina.

Poiché molti pazienti non hanno sintomi (e quindi non hanno ipoglicemia) al momento della valutazione, la diagnosi di insulinoma richiede il ricovero in ospedale per il test con un digiuno di 48 o 72 h. Quasi tutti i pazienti (98%) con insulinoma sviluppano sintomi entro 48 h di digiuno; il 70-80% entro 24 h (1). L'ipoglicemia come causa dei sintomi è stabilita dalla triade di Whipple:

• I sintomi si verificano durante il digiuno.

• I sintomi si verificano in presenza di ipoglicemia.

• L'ingestione di carboidrati allevia i sintomi.

I livelli ormonali vengono misurati come descritto sopra quando il paziente è nella fase sintomatica.

Se non si osserva la triade di Whipple dopo un digiuno prolungato e la glicemia dopo un digiuno di una notte è > 50 mg/dL (> 2,8 mmol/L) si può eseguire il test di soppressione del peptide C. Durante l'infusione di insulina (0,1 U/kg/h) i pazienti con insulinoma non riescono a ridurre i livelli del peptide C a valori normali (≤ 1,2 ng/mL [≤ 0,40 nmol/L]).

L'ecografia endoscopica ha una sensibilità > 90% e aiuta a localizzare il tumore. Può essere usata anche la PET (positron emission tomography).

La TC non si è dimostrata utile e l'arteriografia o il cateterismo selettivo della vena porta e splenica generalmente non sono necessari.

• Resezione chirurgica

• Diazossido o, a volte, octreotide o lanreotide per l'ipoglicemia

• Chemioterapia

La percentuale globale delle guarigioni dopo resezione è di circa il 90% (1). Un piccolo insulinoma singolo, localizzato sulla superficie del pancreas o nelle sue vicinanze, di solito, può essere enucleato chirurgicamente. Nel caso di un adenoma singolo di grandi dimensioni o localizzato in profondità nel corpo o nella coda del pancreas, nel caso di lesioni multiple del corpo o della coda (o di entrambi) o nel caso in cui non venga trovato alcun insulinoma (una circostanza insolita), si esegue una resezione pancreatica subtotale distale. In < 1% dei casi l'insulinoma è ectopico, localizzato in sedi peripancreatiche della parete duodenale o nell'area periduodenale e può essere trovato solitamente con una ricerca scrupolosa durante l'intervento. La duodenocefalopancreasectomia (intervento di Whipple) viene eseguita nei casi di insulinoma maligno resecabile della testa pancreatica. La pancreasectomia totale viene eseguita se una precedente resezione pancreatica subtotale non si fosse dimostrata adeguata.

Se l'ipoglicemia persiste, può essere impiegato il diazossido. Un analogo della somatostatina, l'octreotide, ha un'efficacia variabile e deve essere preso in considerazione per i pazienti con ipoglicemia persistente, refrattaria al diazossido. Nei pazienti che rispondono si può utilizzare una formulazione dell'octreotide a lunga durata d'azione. I pazienti trattati con l'octreotide possono necessitare di un supplemento di enzimi pancreatici perché l'octreotide ne sopprime la secrezione. Il lanreotide può anche essere efficace per ridurre la secrezione di insulina. Altri farmaci che hanno effetti modesti e variabili sulla secrezione insulinica comprendono il verapamil, il diltiazem e la fenitoina.

Qualora i sintomi non siano controllati, si può tentare con la chemioterapia, ma la risposta è scarsa. La streptozotocina ha un tasso di risposta del 30-40% e, quando è combinata con il 5-fluorouracile, un tasso di risposta del 60% che persiste fino a 2 anni. Altri farmaci comprendono la doxorubicina, la clorozotocina e l'interferone. Chemioterapie per insulinoma sotto studio comprendono regimi a base di temozolomide, everolimus, sunitinib e cabozantinib.