Endocrinologie de la reproduction masculine

Chez les hommes sexuellement matures, l'hypothalamus produit de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH), qui est libérée de manière pulsatile toutes les 60 à 120 minutes. L'organe cible, la glande antéhypophysaire, répond à chaque pulse de GnRH en produisant un pulse d'hormone lutéinisante (LH) correspondant et, dans une moindre mesure, d'hormone folliculo-stimulante (FSH). Si les impulsions de la GnRH ne se produisent pas à la bonne amplitude, fréquence et variation diurne, un hypogonadisme peut en résulter (hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique). La stimulation continue (par opposition à pulsatile) par les agonistes de la GnRH (p. ex., comme traitement du cancer avancé de la prostate) supprime en fait la libération hypophysaire de LH et de FSH, entraînant également un hypogonadisme hypogonadotrope.

Les cellules de Leydig des testicules répondent à la LH en produisant entre 5 et 10 mg de testostérone par jour. Les taux de testostérone sont au plus haut tôt le matin, et le plus bas pendant les heures du soir; cependant, chez les hommes âgés, ce type de variation diurne peut être émoussé.

La testostérone est synthétisée à partir du cholestérol en passant par plusieurs composés intermédiaires, dont la déhydroépiandrostérone (DHEA) et l'androstènedione. La testostérone circulante est en grande partie liée aux protéines, près de 40% fortement liés à la sex-hormone-binding-globulin et à l'albumine (SHBG) et 58% faiblement liés à l'albumine. Les 2% restants de testostérone circulante existent sous forme de testostérone libre. La testostérone libre et la testostérone faiblement liée à l'albumine sont toutes deux appelées testostérone biodisponible, car ces formes peuvent être utilisées par l'organisme. Ce composant bioactif de la testostérone totale est responsable des caractéristiques masculines, de la libido, de la densité osseuse et de la masse musculaire.

Dans les tissus cibles, près de 4 à 8% de la testostérone sont transformés en un métabolite plus actif, la dihydrotestostérone (DHT), par l'enzyme 5-alpha-réductase. La DHT a des effets trophiques importants sur la prostate et elle est responsable d'alopécie androgénique. Chez l'adulte, la spermatogenèse exige une testostérone intratesticulaire adéquate, mais le rôle de la DHT dans la spermatogenèse est mal connu.

La testostérone et la DHT ont des effets métaboliques et d'autres effets, dont

• Stimuler l'anabolisme protéique (augmenter la masse musculaire et la densité osseuse)

• Stimuler la production d'érythropoïétine rénale (augmentation de la masse de globules rouges)

• Stimuler les cellules souches de la moelle osseuse (modulation du système immunitaire)

• Des effets cutanés (p. ex., production de sébum, pousse de poils)

• Des effets neuronaux (p. ex., affectant les capacités intellectuelles, augmentant la libido et peut-être l'agressivité)

La testostérone est également transformée en œstradiol par l'enzyme aromatase; l'œstradiol est le médiateur de la plupart des actions de la testostérone sur les organes tels que les os et le cerveau. Dans le sexe masculin, l'aromatase est plus active dans le tissu adipeux; par conséquent, les patients atteints d'obésité sont susceptibles d'avoir des taux d'œstradiol plus élevés.

La testostérone, la DHT et l'œstradiol exercent un rétrocontrôle négatif sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Dans le sexe masculin, l'œstradiol est le principal inhibiteur de la production de LH, alors que l'œstradiol et l'inhibine B, un peptide produit par les cellules de Sertoli des testicules, inhibent la production de FSH. En présence de testostérone, la FSH stimule les cellules de Sertoli et induit la spermatogenèse. Dans la spermatogenèse, chaque cellule germinale (spermatogonie) adjacente aux cellules de Sertoli subit une différenciation en 16 spermatocytes primaires, dont chacun génère 4 spermatides. Chaque spermatide devient un spermatozoïde. La spermatogenèse prend 72 à 74 jours et produit près de 100 millions de spermatozoïdes chaque jour. Avec la maturation, les spermatozoïdes sont libérés dans le rete testis, d'où ils migrent vers l'épididyme et finalement vers les canaux déférents. La migration nécessite 14 jours supplémentaires. Pendant l'éjaculation, les spermatozoïdes sont mélangés avec des sécrétions provenant des vésicules séminales, de la prostate et des glandes bulbo-urétrales.

Chez l'embryon, la présence d'un chromosome Y déclenche le développement et la croissance des testicules, qui commencent à sécréter de la testostérone et un inhibiteur des canaux Müllériens et cela à 7 semaines de gestation. La testostérone virilise les canaux de Wolff (qui produiront l'épididyme, les canaux déférents et les vésicules séminales). La dihydrotestostérone (DHT) favorise le développement des organes génitaux externes masculins. Les taux de testostérone culminent au 2e trimestre de la grossesse et retombent à presque zéro à la naissance. La production de testostérone s'élève brièvement pendant les 6 premiers mois de la vie, après quoi les taux de testostérone restent bas jusqu'à la puberté. Le facteur inhibiteur Müllérien provoque une régression des organes génitaux féminins chez le fœtus.

Les taux de LH (luteinizing hormone) et de FSH (follicle-stimulating hormone) sont élevés à la naissance mais baissent à des taux très bas au bout de quelques mois et restent bas pendant la prépuberté. Par un mécanisme inconnu, les taux sériques des androgènes surrénaliens déhydroépiandrostérone (DHEA) et sulfate de DHEA commencent à augmenter plusieurs années avant la puberté. Leur transformation en testostérone en petite quantité déclenche la pilosité pubienne et axillaire (adrénarche). L'adrénarche peut se produire dès 9 ou 10 ans d'âge.

Les mécanismes qui déclenchent la puberté sont mal connus, bien que, tôt dans la puberté, l'hypothalamus devienne moins sensible aux effets inhibiteurs des hormones sexuelles. Cette désensibilisation augmente la sécrétion de LH et de FSH, ce qui correspond à une sécrétion pulsatile de GnRH (gonadotropin-releasing hormone) et stimule la production de testostérone et de spermatozoïdes. Chez le garçon, l'augmentation des taux de testostérone entraîne des changements pubertaires, le premier étant la croissance des testicules. Plus tard, la longueur du pénis, la masse musculaire et la densité osseuse augmentent; la tonalité de la voix baisse; et les poils pubiens et axillaires deviennent plus denses et épais (voir figure Puberté, lorsque les caractéristiques sexuelles masculines se développent). (Voir Croissance physique et maturation sexuelle des adolescents pour plus de détails.)

Puberté, lorsque les caractéristiques sexuelles masculines se développent

Les barres indiquent les intervalles normaux. Aucune moyenne n'est disponible pour le changement de la morphologie.

La sécrétion hypothalamique de GnRH (gonadotropin-releasing hormone) et la réponse des cellules de Leydig à l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et à l'hormone lutéinisante (LH) diminuent avec l'âge. Chez les personnes âgées, les cellules de Leydig diminuent aussi en nombre. À partir de l'âge de 30 ans, le taux sérique de testostérone totale chez l'homme décline de 1 à 2% par an (1). L'homme âgé de 70 à 80 ans tend à avoir des taux sériques de testostérone de près de la moitié à deux tiers de celui des hommes âgés entre 20 et 30 ans. En outre, les taux de SHBG (sex hormone–binding globulin) augmentent avec le vieillissement, entraînant une diminution encore plus importante de la testostérone biodisponible. Les taux de FSH et de LH ont tendance à être normaux ou modérément élevés. On désigne ces modifications liées à l'âge par le terme d'andropause, bien que, contrairement à la ménopause, il n'y ait aucune modification brutale des taux hormonaux (ni aucun symptôme correspondant). La baisse de la testostérone peut contribuer à une association de symptômes que l'on a appelé déficits en androgènes chez les hommes âgés (ADAM [Androgen Deficiency in Aging Males]), qui comprend

• Perte musculaire liée à l'âge

• Augmentation des dépôts de graisse

• Ostéopénie

• Perte de la libido et trouble de l'érection

• Déclin cognitif

Si les hommes présentent ces symptômes et un taux de testostérone sérique bas (défini comme 2 taux totaux de testostérone tôt le matin tous deux < 300 ng/dL [< 10,41 nmol/L]), on diagnostique un hypogonadisme et ils sont admissibles à un traitement de supplémentation en testostérone. Une étude a révélé que 39% des hommes ≥ 45 ans étaient hypogonadiques (2).

Une supplémentation en testostérone pour l'homme qui a des taux de testostérone (300 à 400 ng/dL [10,41 à 13,88 nmol/L]) limites bas est controversée. Certains experts recommandent un essai de supplémentation en testostérone chez l'homme âgé ayant une symptomatologie d'hypogonadisme et dont les taux de testostérone sérique sont en dessous de la limite inférieure de la normale pour l'homme âgé de 20 à 40 ans. Aucune donnée n'est en faveur de l'une des préparations de testostérone spécifiquement pour une utilisation dans les déficits en androgènes chez les hommes âgés (ADAM [Androgen Deficiency in Aging Males]).