Complications des transfusions

Une réaction fébrile peut être observée sans hémolyse. Une cause possible réside dans les anticorps dirigés contre le groupe HLA (human leukocyte antigen) des globules blancs issus du sang de donneurs par ailleurs compatibles. Cette cause est plus fréquente chez les patient(e)s qui ont reçu plusieurs transfusions ou sont multipares. Les cytokines libérées par les globules blancs pendant le stockage, en particulier dans les concentrés plaquettaires, constituent une autre cause possible.

Cliniquement, les réactions fébriles consistent en une augmentation de la température de ≥ 1° C, avec des frissons, et parfois des céphalées et des lombalgies. Les symptômes simultanés de réactions allergiques sont fréquents. La fièvre et les frissons étant des signes prodromiques d'une réaction hémolytique transfusionnelle grave, toutes les réactions fébriles doivent être analysées comme de réactions hémolytiques transfusionnelles aiguës, et comme pour toute réaction transfusionnelle.

La plupart des réactions fébriles sont traitées aisément par du paracétamol et, si nécessaire, de la diphenhydramine. Les patients doivent également être traités (p. ex., par du paracétamol) avant les futures transfusions. Si un receveur a fait plus d'une réaction fébrile, des filtres de leucoréduction spéciaux seront utilisés lors des transfusions ultérieures; la plupart des hôpitaux pratiquent des composants sanguins stockés et déleucocytés.

La réaction hémolytique aiguë par transfusion est une complication rare et la cause la plus fréquente de décès par transfusion. La réaction hémolytique transfusionnelle aiguë provient habituellement des anticorps du plasma du receveur dirigés contre les antigènes des globules rouges du donneur. L'incompatibilité ABO est la cause la plus fréquente de réaction hémolytique transfusionnelle aiguë. Des anticorps dirigés contre des antigènes de groupes sanguins autres qu'ABO peuvent également être cause de réactions hémolytiques transfusionnelles aiguës. Une erreur d'étiquetage des prélèvements prétransfusionnels du receveur au moment de leur collecte et une erreur de correspondance entre le receveur prévu et le produit sanguin immédiatement avant la transfusion sont des causes classiques.

L'hémolyse est intravasculaire, entraînant une hémoglobinurie avec différents degrés de lésion rénale aiguë et parfois une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). La gravité d'une réaction hémolytique transfusionnelle aiguë dépend des éléments suivants

• Degré d'incompatibilité

• Quantité de sang administré

• Taux d'administration

• Santé des reins, du foie et du cœur

Une phase aiguë se développe habituellement dans l'heure du début de la transfusion, mais elle peut se manifester plus tardivement, pendant la transfusion ou immédiatement après. Le début est habituellement brutal. Le patient peut ressentir une gêne ou de l'anxiété. Le patient peut présenter une dyspnée, une fièvre, des frissons, des rougeurs du visage (bouffées vasomotrices), une douleur sévère, en particulier de la région lombaire. Un choc peut apparaître, avec un pouls faible et rapide; une peau froide et moite; une pression artérielle basse; et des nausées et des vomissements. Un ictère peut apparaître après l'hémolyse aiguë.

En cas de réaction hémolytique transfusionnelle aiguë sous anesthésie générale, le seul signe peut être une hypotension, une hémorragie en nappe incontrôlable au niveau de l'incision ou des muqueuses, liée à une CIVD ou des urines foncées qui reflètent une hémoglobinurie.

En cas de suspicion de réaction hémolytique transfusionnelle aiguë, une des premières étapes consiste à revérifier les étiquettes d'identification sur l'échantillon et chez le patient. Le diagnostic est confirmé par un test à l'antiglobuline positif en mesurant l'hémoglobine urinaire et la LDH (lactate déshydrogenase), la bilirubine et l'haptoglobine sériques. Une hémolyse intravasculaire libère de l'hémoglobine libre dans le plasma et les urines; les concentrations d'haptoglobine sont très faibles. Il peut en résulter une hyperbilirubinémie.

Après la phase aiguë, l'importance de la lésion rénale aiguë détermine le pronostic. La reprise d'une diurèse et une diminution de l'urée sérique font entrevoir habituellement la guérison. L'insuffisance rénale chronique est inhabituelle. Une oligurie et des signes de choc prolongés sont des éléments de mauvais pronostic.

Si une réaction hémolytique transfusionnelle aiguë est suspectée, la transfusion doit être arrêtée et un traitement de support commencé. L'objectif du traitement initial est de maintenir une pression artérielle correcte et une bonne perfusion rénale avec du sérum physiologique à 0,9% IV et du furosémide. Une solution physiologique est administrée en IV pour maintenir la diurèse à 100 mL/h pendant 24 heures. La dose initiale de furosémide IV est de 40 à 80 mg (1 à 2 mg/kg chez l'enfant), avec adaptation des doses suivantes pour maintenir le flux urinaire > 100 mL/h le premier jour.

Le traitement médicamenteux de l'hypotension doit être effectué avec prudence. Les amines qui diminuent le débit sanguin rénal (p. ex., l'adrénaline, noradrénaline, dopamine à hautes doses) sont contre-indiquées. Si un médicament hypertenseur est nécessaire, la dopamine 2 à 5 mcg/kg/min est habituellement utilisée.

Un néphrologue doit être consulté le plus rapidement possible, en particulier à défaut de réponse aux diurétiques dans les 2 à 3 heures suivant le début du traitement, ce qui peut indiquer une nécrose tubulaire aiguë. L'expansion volémique et les traitements diurétiques peuvent alors être contre-indiqués et la dialyse précoce utile.

La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-versus-host disease]) liée aux transfusions (voir aussi Rejet du greffon et maladie du greffon contre l'hôte) est habituellement induite par la transfusion de produits contenant des lymphocytes immunocompétents à un hôte immunodéprimé. Les lymphocytes du donneur attaquent les tissus hôtes parce que le système immunitaire de l'hôte ne peut pas détruire les lymphocytes du donneur. La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) peut parfois être observée chez des patients immunocompétents, transfusés avec du sang d'un donneur homozygote pour l'haplotype HLA (human leukocyte antigen) (habituellement un parent proche), pour lequel le patient est hétérozygote.

La symptomatologie comprend de la fièvre, une éruption cutanée (éruption se diffusant de manière centrifuge et devenant une érythrodermie avec bulles), des vomissements, une diarrhée liquide et hémorragique, des adénopathies et une pancytopénie due à l'aplasie de la moelle osseuse. Un ictère et des enzymes hépatiques élevés sont également fréquents. La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) se manifeste 4 à 30 jours après la transfusion et est diagnostiquée sur des éléments cliniques et des biopsies de peau et un myélogramme. La maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) a une mortalité > 90% parce qu'aucun traitement spécifique n'est disponible.

La prévention de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD [graft-vs-host disease]) est l'irradiation (pour léser l'ADN des lymphocytes du donneur) de tous les produits sanguins transfusés. Elle est effectuée

• Si le receveur est immunodéprimé (p. ex., syndromes de déficits immunitaires congénitaux, hémopathies malignes, transplantation de cellules-souches hématopoïétiques; nouveau-nés)

• Si le sang du donneur provient d'un parent au 1er degré

• Lorsque des composants HLA-appariés, à l'exclusion des cellules souches, sont transfusés

Le traitement par des corticostéroïdes et d'autres immunosuppresseurs, y compris ceux utilisés pour la transplantation d'organes solides, n'est pas une indication de l'irradiation des produits sanguins.

Bien que la surcharge volumique transfusionnelle soit souvent méconnue et insuffisamment rapportée, elle a été reconnue comme la cause la plus fréquente de décès lié à la transfusion selon la FDA (1). L'osmolarité élevée des produits sanguins attire du liquide extracellulaire dans l'espace intravasculaire en quelques heures, ce qui peut entraîner une surcharge circulatoire volémique transfusionnelle chez les patients fragiles (p. ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque ou rénale significative). Les globules rouges doivent être perfusés lentement. Le patient doit être mis en observation et, si des signes d'insuffisance cardiaque (p. ex., dyspnée, crépitants) apparaissent, il faut interrompre la transfusion et commencer des traitements de l'insuffisance cardiaque.

Le traitement habituel repose sur un diurétique tel que le furosémide 20 à 40 mg IV. Parfois, on peut administrer en même temps aux patients nécessitant un volume de perfusion de plasma plus élevé destiné à traiter un surdosage en warfarine, une petite dose de furosémide; cependant, le concentré de complexe prothrombinique (PPSB) est la technique de choix chez le patient jeune. Les patients à haut risque de surcharge volémique transfusionnelle (p. ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque ou une grave insuffisance rénale) sont traités de manière préventive par un diurétique (p. ex., furosémide 20 à 40 mg IV).

Les lésions pulmonaires aiguës post-transfusionnelles sont des complications rares. Cette compilation est la seconde cause la plus fréquente de décès liée à la transfusion. Mais de nombreux cas sont bénins. Les lésions pulmonaires aiguës post-transfusionnelles légères à modérées restent probablement souvent non diagnostiquées.

Les anticorps anti-HLA et/ou antigranulocytaires du plasma du donneur agglutinent et dégranulent les granulocytes du receveur dans le poumon, provoquant un TRALI. Des symptômes respiratoires aigus associés à un œdème du poumon non cardiogénique apparaissent rapidement à la rx thorax.

Le traitement de support permet généralement une guérison sans séquelles. Les diurétiques doivent être évités. Les cas doivent être signalés au service de transfusion de l'hôpital ou de la banque de sang.

Les réactions d'hypersensibilité à un facteur inconnu contenu dans le sang du donneur sont fréquentes et sont habituellement liées à la présence d'un allergène circulant dans le plasma du donneur ou, moins souvent, à des anticorps d'un donneur allergique. Ces réactions sont habituellement discrètes, avec urticaire, œdème, parfois étourdissements et céphalées, survenant pendant ou immédiatement après la transfusion. De la fièvre y est souvent associée. Une dyspnée, un wheezing, une perte d'urines sont moins fréquents, témoignant d'un spasme généralisé des muscles lisses. Rarement, un choc anaphylactique se produit, en particulier chez les receveurs déficitaires en IgA.

En cas d'antécédents allergiques ou de réaction allergique transfusionnelle, un antihistaminique peut être administré préventivement avant ou au début de la transfusion (p. ex., diphenhydramine 50 mg par voie orale ou IV). NOTE: on ne doit jamais mélanger les médicaments avec le sang.

Si des réactions allergiques se produisent, il faut arrêter la transfusion. Un antihistaminique (p. ex., diphenhydramine 50 mg IV) permet habituellement de contrôler l'urticaire et le prurit et la transfusion peut être reprise. Cependant, une réaction allergique modérée (urticaire généralisée ou bronchospasme léger) nécessite aussi de l'hydrocortisone (100 à 200 mg IV), et une réaction anaphylactique sévère nécessite un traitement additionnel par l'adrénaline 0,5 mL d'une solution à 1:1000 en sous-cutané et du sérum physiologique à 0,9% IV avec une enquête de la banque du sang. Aucune transfusion ultérieure ne doit être réalisée avant que l'enquête ne soit terminée.

Les patients qui présentent un déficit grave en IgA demandent une transfusion de globules rouges lavés, de plaquettes lavées ou de plasma d'un donneur déficitaire en IgA.

Le sang conservé pendant > 7 jours contient une concentration abaissée de 2,3-diphosphoglycérate dans les globules rouges (DPG) et le 2,3-DPG n'est plus présent après > 10 jours. Cette absence se traduit par une affinité accrue pour l'oxygène et un ralentissement de la délivrance de l'oxygène aux tissus. Il y a peu d'éléments en faveur du fait que le déficit en 2,3-DPG soit cliniquement significatif sauf dans les exsanguinotransfusions chez les nourrissons, chez les patients drépanocytaires qui se présent qui présentent un syndrome thoracique aigu ou un accident vasculaire cérébral, ainsi que chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque grave. Après la transfusion des globules rouges, le 2,3-DPG est régénéré dans les 12 à 24 heures.

Parfois, un patient qui a été sensibilisé à un antigène érythrocytaire peut avoir un taux d'anticorps très faible et des tests prétransfusionnels négatifs. Après avoir reçu une transfusion de globules rouges portant cet antigène, une réponse anamnestique ou primitive peut avoir lieu (habituellement 1 à 4 semaines après) et peut déclencher une réaction hémolytique transfusionnelle tardive. Une réaction hémolytique transfusionnelle tardive ne se manifeste habituellement pas de manière aussi dramatique que la réaction hémolytique transfusionnelle aiguë. Les patients peuvent être asymptomatiques ou avoir une légère fièvre. Rarement, des symptômes sévères (p. ex., fébricule, ictère) surviennent. Généralement, seule la destruction des globules rouges transfusés (avec l'Ag) est observée, induisant une chute d'hématocrite et une légère augmentation de la LDH (lactate déshydrogénase) et de la bilirubine et un test direct à l'antiglobuline positif. Une réaction transfusionnelle hémolytique retardée étant souvent modérée et autolimitée, souvent elle n'est pas identifiée et le tableau clinique peut être celui d'une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine par rapport aux taux prétransfusionnels et se produisant 1 à 2 semaines après la transfusion. Les réactions retardées sévères sont traitées de la même façon que les réactions aiguës.

La contamination bactérienne des concentrés de globules rouges se produit rarement, mais peut être due à un manque d'asepsie lors de la collecte ou lors d'une bactériémie transitoire asymptomatique chez le donneur. La réfrigération des globules rouges limite habituellement la croissance bactérienne sauf dans le cas des microrganismes tels que Yersinia, qui peut produire une endotoxine à un taux toxique.

Toutes les unités de globules rouges sont inspectées à la recherche d'une prolifération bactérienne avant d'être administrées. La croissance bactérienne est indiquée par un changement de couleur. Les concentrés plaquettaires étant conservés à température ambiante, ils présentent un plus grand risque de prolifération bactérienne et de production d'endotoxine s'ils sont contaminés. Pour minimiser la croissance bactérienne, la conservation est limitée à 5 jours. Les plaquettes sont systématiquement testées pour détecter d'éventuelles bactéries.

La syphilis est rarement transmise par le sang frais et les plaquettes. Le stockage du sang pendant ≥ 96 heures à 4 à 10° C élimine les spirochètes. Bien que les réglementations fédérales aux États-Unis exigent un test sérologique de la syphilis sur le sang du donneur, les donneurs infectés sont séronégatifs au début de la maladie. Les receveurs d'unités infectées peuvent développer une éruption secondaire caractéristique.

Une hépatite peut se manifester après la transfusion de tout produit sanguin. Le risque a été réduit par inactivation virale par le traitement par la chaleur de l'albumine sérique et les protéines plasmatiques et par l'utilisation de concentrés de facteur recombinant. Les tests des hépatites doivent être pratiqués chez tous les donneurs de sang (voir tableau Examens pour mettre en évidence la possibilité de transmission de maladies infectieuses). Le risque estimé d'hépatite B est de 1:1 million; de l'hépatite C, < 1:2 millions (2). La concomitance de la phase virémique transitoire et de l'expression clinique de l'hépatite A (hépatite infectieuse) excluant le don de sang, celle-ci n'est pas une cause significative d'hépatite post-transfusionnelle.

L'infection par le VIH aux États-Unis est presque entièrement due au VIH-1, bien que l'infection par le VIH-2 représente également un problème. Des tests sérologiques pour la recherche d'anticorps contre les 2 virus sont nécessaires. Les tests basés sur les acides nucléiques pour l'antigène VIH-1 et l'antigène p24 du VIH-1 sont également nécessaires. En outre, les donneurs sont interrogés sur leur comportement afin d'exclure les populations à haut risque d'infection par le VIH. Le VIH-0 n'a pas été identifié chez les donneurs de sang. Le risque estimé de transmission du VIH par transfusion est de 1:1 500 000 à 2 000 000 (2).

Le cytomégalovirus (CMV) peut être transmis par les globules blancs du sang transfusé. Il n'est pas transmis par le plasma frais congelé. Comme le CMV ne déclenche pas la maladie chez les receveurs immunocompétents, la recherche des anticorps du sang du donneur n'est pas systématiquement nécessaire. Cependant, le CMV peut provoquer une maladie grave ou fatale chez les patients immunodéprimés, lesquels doivent recevoir des produits sanguins CMV négatifs aux tests anticorps ou du sang appauvri en globules blancs par filtration.

L'human T-cell lymphotropic virus 1 (HTLV-1), qui peut être responsable de lymphomes/leucémies à lymphocytes T de l'adulte et de la myélopathie associée au HTLV-1/paraparésie spastique tropicale, peut causer une séroconversion post-transfusionnelle chez certains receveurs. Les anticorps anti-HTLV-1 et HTLV-2 sont recherchés chez tous les donneurs de sang.

La maladie de Creutzfeldt-Jakob n'a jamais été rapportée après transfusion, mais les procédures actuelles excluent du don toute personne ayant reçu de l'hormone de croissance humaine ou une transplantation de dure-mère ou qui a un membre de sa famille atteint de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. La variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (maladie de la vache folle) n'a pas été transmise par transfusion sanguine. Cependant, les donneurs qui ont passé beaucoup de temps au Royaume-Uni et d'autres parties de l'Europe peuvent être définitivement rejetés comme donneurs (voir tableau Causes du report ou de contre-indication au don du sang).

Le paludisme se transmet facilement par les globules rouges infectés. De nombreux donneurs ignorent qu'ils sont porteurs d'un paludisme, qui peut être latent et transmissible pendant 10 à 15 ans. La conservation n'élimine pas le risque d'infection. Tous les donneurs potentiels doivent être interrogés pour savoir s'ils ont eu le paludisme ou s'ils ont séjourné, même brièvement, en région impaludée. Les donneurs qui ont eu un diagnostic de paludisme ou qui sont des immigrants, des réfugiés ou des citoyens de pays ou le paludisme est endémique sont exclus pendant 3 ans; les voyageurs qui vont dans des pays d'endémie sont exclus pendant 1 an.

La babésiose, la maladie de Chagas et le virus West Nile (virus du Nil occidental) ont rarement été transmis par transfusion (3). Le dépistage des bactéries Babesia est effectué sur les dons provenant de régions où Babesia est endémique (3). Le dépistage de Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas) est effectué sur tous les donneurs pour la première fois (3). Le dépistage du virus West Nile est effectué sur chaque don (3).

En mai 2021, en réponse à la baisse mondiale de l'incidence du virus Zika, l'US Food and Drug Administration (FDA) a supprimé l'exigence de dépistage systématique du virus Zika sur les dons de sang (4).

Le purpura post-transfusionnel est une complication très rare dans laquelle la numération plaquettaire chute rapidement 4 à 14 jours après une transfusion de globules rouges, ce qui entraîne une thrombopénie de modérée à sévère. Presque tous les patients sont des femmes multipares qui reçoivent généralement une transfusion de globules rouges au cours d'une intervention chirurgicale. L'étiologie exacte est inconnue. Cependant, l'hypothèse la mieux acceptée est qu'un patient qui est négatif pour l'antigène plaquettaire humain 1a (human platelet antigen 1a, HPA1a) développe des allo-anticorps par exposition à l'antigène HPA1a du fœtus pendant la grossesse. Les globules rouges stockés contiennent des microparticules plaquettaires, la plupart des donneurs (99%) sont positifs pour HPA1a, les microparticules plaquettaires du sang du donneur peuvent déclencher une réponse anticorps chez les patients préalablement sensibilisés (réponse anamnestique). Ces microparticules plaquettaires se lient aux plaquettes du receveur (qui sont donc enrobées d'antigène HPA1a), les allo-anticorps détruisent les plaquettes du receveur, provoquant ainsi une thrombopénie. Le trouble se résout spontanément lorsque les plaquettes revêtues d'antigène sont détruites.

Les patients développent un purpura et ont saignements modérés à sévères, généralement à partir du site opératoire. Les transfusions de plaquettes et de globules rouges aggravent la situation.

Le diagnostic différentiel comprend généralement la thrombopénie induite par l'héparine, bien que cette pathologie ne soit pas associée à un saignement. Le diagnostic est posé en documentant les anticorps HPA1a dans le plasma du patient et par l'absence d'antigène correspondant sur les plaquettes du patient.

Le traitement consiste en des immunoglobulines IV à forte dose (1 à 2 g/kg en dose unique ou subdivisée en 2 doses) en évitant toute transfusion supplémentaire de plaquettes ou de globules rouges. Des échanges plasmatiques peuvent être envisagés dans les cas graves et, en cas de saignements sévères, des plaquettes de donneurs HPA1a-négatifs peuvent être transfusées si disponibles.

La transfusion massive est la transfusion d'un volume de sang au moins égal à une masse sanguine en 24 heures (p. ex., 10 unités chez un adulte de 70 kg). Quand un patient reçoit des culots de globules rouges (contenant des colloïdes) plus des cristalloïdes (Ringer lactate ou solution physiologique) en si grands volumes, les facteurs de coagulation plasmatiques et les plaquettes sont dilués, causant une coagulopathie (coagulopathie de dilution). Cette coagulopathie aggrave la coagulopathie de consommation due au traumatisme majeur lui-même (c'est-à-dire, qui résulte d'une vaste activation de la cascade de la coagulation) et conduit à une triade mortelle d'acidose, d'hypothermie, et de saignements.

Des protocoles de transfusions massives ont été développés dans lesquels du plasma frais congelé et des plaquettes sont administrés plus précocement au cours de la réanimation avant qu'une coagulopathie ne se développe, plutôt que d'essayer de "rattraper" une situation. Ces protocoles ont été montrés réduire la mortalité, bien que les proportions idéales de globules rouges, de plasma et de plaquettes soient en cours de développement. Un essai récent n'a montré aucune différence significative de mortalité entre le fait de donner 1 unité de plasma et 1 de concentré plaquettaire pour chaque 2 unités de globules rouges (1:1:2) versus 1 unité de plasma et 1 de concentré plaquettaire pour chaque unité de globules rouges (1:1:1 [5]).

L'hypothermie due à la transfusion rapide de grandes quantités de sang froid peut être cause de troubles du rythme, voire d'un arrêt cardiaque. L'hypothermie est évitée en utilisant un dispositif d'échange thermique IV chauffant lentement le sang. D'autres moyens de réchauffer le sang (p. ex., fours à micro-ondes) sont contre-indiqués à cause de la détérioration possible des globules rouges et des risques d'hémolyse.

La toxicité du citrate ou du potassium n'est pas très importante, même en cas de transfusion massive; cependant, leur toxicité peut être amplifiée en cas d'hypothermie. Les patients présentant une insuffisance hépatocellulaire peuvent avoir des difficultés à métaboliser le citrate. Une hypocalcémie peut survenir (chélation du calcium par le citrate) mais nécessite rarement un traitement (qui est 10 mL d'une solution à 10% de gluconate de calcium IV dilués dans 100 mL de glucosé à 5% (D5W), administré en 10 min). Les patients présentant une insuffisance rénale chronique peuvent présenter une kaliémie élevée s'ils sont transfusés avec du sang conservé > 1 semaine (l'accumulation de potassium est habituellement insignifiante dans le sang conservé < 1 semaine). L'hémolyse mécanique pendant la transfusion peut augmenter le taux de potassium. Une hypokaliémie peut survenir près de 24 heures après une transfusion de globules rouges plus recueillis depuis une période prolongée (> 3 semaines), qui absorbent le potassium.

1. 1. FDA: Fatalities reported to FDA following blood collection and transfusion: Annual Summary for Fiscal Year 2021. Silver Spring, MD, US Food and Drug Administration, 2021.

2. 2. Steele WR, Dodd RY, Notari EP, et al: HIV, HCV, and HBV incidence and residual risk in US blood donors before and after implementation of the 12-month deferral policy for men who have sex with men. Transfusion 61(3):839–850, 2021. doi:10.1111/trf.16250

3. 3. Centers for Disease Control and Prevention: Blood Safety: Blood Safety Basics. Revu le 11/07/2023.

4. 4. Centers for Disease Control and Prevention: Zika Virus: Prevention and Transmission: Zika and Blood and Tissue Safety. Revu le 2 novembre 2022.

5. 5. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et al: Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA 313(5):471–482, 2015. doi:10.1001/jama.2015.12