La encefalitis es la inflamación del parénquima cerebral, que se produce como consecuencia de una invasión viral directa o como una complicación inmunitaria posinfecciosa causada por una reacción de hipersensibilidad a un virus u otra proteína extraña. Los síntomas incluyen fiebre, cefalea y alteración del estado mental, que suelen acompañarse por convulsiones o déficits neurológicos focales. El diagnóstico requiere análisis del líquido cefalorraquídeo y neuroimágenes. El tratamiento consiste en fármacos antivirales cuando esté indicado (p. ej., en la encefalitis por el virus del herpes simple) y manejo sintomático.
(Véase también Introducción a las infecciones cerebrales).
Etiología de la encefalitis
Infección viral primaria
Los virus que producen encefalitis primaria invaden directamente el encéfalo. Estas infecciones pueden ser
Epidémicas (p. ej., debidas a arbovirus, echovirus, virus coxsackie o poliovirus [en algunos países subdesarrollados])
Esporádico (p. ej., debido a o herpes simple, varicela-zóster, coriomeningitis linfocítica, rabia o virus de la parotiditis)
Las encefalitis por arbovirus transmitidas por mosquitos infectan a las personas durante el verano y el comienzo del otoño, cuando el tiempo es cálido (véase tabla Algunas encefalitis por arbovirus en los Estados Unidos). La incidencia en los Estados Unidos varía entre 150 a > 4.000 casos por año, principalmente en niños. La mayoría de los casos ocurre durante las epidemias.
Algunas encefalitis por arbovirus
Virus | Distribución | Tasa de mortalidad | Comentarios |
|---|---|---|---|
Florida, Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los Estados Unidos Frecuente en África, India, Guam, el sudeste asiático, Nueva Guinea, China, México, América Central, isla Reunión, áreas específicas de Europa | < 1% en general, pero en pacientes > 60 años hay un mayor riesgo de muerte durante los primeros 3 meses desde del inicio de los síntomas, incluyendo muertes por enfermedades cerebrovasculares, cardiopatías isquémicas y diabetes* | Debería considerarse en viajeros estadounidenses que desarrollan encefalitis después de visitar áreas endémicas Puede provocar encefalitis grave e incluso la muerte, especialmente en lactantes y > 65 años | |
Virus de la fiebre transmitida por garrapatas de Colorado | Oeste de los Estados Unidos y Canadá en áreas que se encuentran entre 1000 y 3000 m sobre el nivel del mar | Rara vez causa la muerte | Causa una enfermedad febril inespecífica, rara vez complicada con meningitis o encefalitis |
Virus de la encefalitis japonesa | Asia y Pacífico occidental; inusual en los Estados Unidos (sobre todo en viajeros que regresan de áreas endémicas) | < 1% en general, pero hasta el 30% de los casos graves† | Afecta principalmente a niños Generalmente leve y autolimitado, pero grave en aproximadamente 1 de cada 250 casos Vacuna usada en áreas endémicas y recomendada para viajeros a estas áreas |
Virus La Crosse (virus California) | Principalmente en el centro-norte de Estados Unidos pero diseminado geográficamente | Probablemente < 1%‡ | Es probable que esté subestimada Explica la mayoría de los casos de encefalitis por arbovirus en niños |
Virus de la encefalitis de St. Louis | Principalmente en áreas urbanas del centro y sudeste de los Estados Unidos, pero también en estados occidentales | — | Ocurre en epidemias urbanas periódicas; de lo contrario esporádico y raro |
Virus Powassan | Principalmente en los estados del nordeste y en la región de los Grandes Lagos de los Estados Unidos Sudeste de Canadá y Rusia (sudeste de Siberia, al noreste de Vladivostok) | Alrededor del 10 al 15%§ | Aunque es infrecuente, parece estar aumentando desde 2007; ocurre desde fines de la primavera hasta mediados del otoño, cuando las garrapatas son más activas Debe considerarse en pacientes con encefalitis, especialmente en aquellos con antecedentes de mordedura de garrapata, que pasa mucho tiempo al aire libre y/o que vive o ha viajado en etapa reciente a un área endémica |
Virus de la encefalitis transmitida por garrapatas | Norte de Asia, Rusia y muchas partes de Europa | Por lo general, 1–2%, pero varía según el subtipo (0,5–35%)¶ | Ocurre desde principios de la primavera hasta fines del verano cuando las garrapatas son más activas Mayor incidencia y síntomas más graves en personas ≥ 50 años Se debe sospechar en viajeros que tienen una enfermedad febril inespecífica que progresa a enfermedad neuroinvasora dentro de las 4 semanas posteriores al arribo a un área endémica y que pueden haberse expuesto a garrapatas |
Encefalitis equina venezolana | Principalmente en partes de América del Sur y Central; rara vez en los Estados Unidos (principalmente en viajeros que regresan de áreas endémicas) | 0–1%[a], principalmente en niños | Vacuna disponible para equinos; vacuna experimental usada en trabajadores de laboratorios con riesgo elevado |
En todo el territorio continental de los Estados Unidos y otras partes de América del Norte África, Europa, Medio Oriente y Asia occidental | Alrededor del 9% de los pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC)[b] | Hasta 2017, propagación desde la Costa Este, donde apareció por primera vez en 1999, a todos los estados del oeste | |
Virus de la encefalitis equina del este | Este de los Estados Unidos; algunos casos en los estados de los Grandes Lagos | Cerca del 50-70%[c] | Aparece como pequeñas epidemias cada 10 a 20 años, principalmente entre niños pequeños y personas > 55 años |
Virus de la encefalitis equina del oeste | — | — | Por razones desconocidas, ha desaparecido en los Estados Unidos desde 1988 |
Florida Sudamérica, América Central, Islas del Caribe, Cabo Verde (una nación de islas frente a la costa noroeste de África), Sudeste Asiático | — | No se han informado casos de transmisión local del virus Zika en los Estados Unidos continentales desde 2018 ([d]ref) Puede causar una enfermedad similar al dengue y se ha visto implicada como causa del síndrome de Guillain-Barré, daño cerebral grave y microcefalia en hijos de mujeres infectadas | |
* Cerqueira-Silva T, Pescarini JM, Cardim CL, et al: Risk of death following chikungunya virus disease in the 100 million Brazilian cohort, 2015–18: A matched cohort study and self-controlled case series. Lancet Infectious Diseases 25(5):504-513, 2024. † LaBeaud AD, Bashir F, King CH: Measuring the burden of arboviral diseases: The spectrum of morbidity and mortality from four prevalent infections. Population Health Metrics 9:1, 2011. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3024945/pdf/1478-7954-9-1.pdf ‡ Vahey GV, Lindsey NP, Staples JE, et al:: La Crosse virus disease in the United States, 2003–2019. Am J Trop Med Hyg 105(3):807-812, 2021. doi: 10.4269/ajtmh.21-0294 §Centers for Disease Control and Prevention: Powassan virus. Historic data (2004–2023). Accedido el 5 de julio de 2024. ¶ Hills SL, Poehling KA, Chen WH, et al: Tick-borne encephalitis vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2023. MMWR Recommen Rep 72(5):1-29, 2023. [a]Centers for Disease Control and Prevention: Venezuelan equine encephalitis—Colombia, 1995. MMWR 44(39):721-724, 1995 [b] Fagre AC, Lyons S, Staples JE, et al: West Nile virus and other nationally notifiable arboviral diseases—United States, 2021. MMWR 72(34):901-906, 2023. [c]Centers for Disease Control and Prevention: Eastern Equine Encephalitis Virus. Accedido el 5 de julio de 2024. [d] Zika Cases in the United States. Centers for Disease Control and Prevention. Accedido el 31 de mayo de 2024. | |||
En los Estados Unidos, la encefalitis esporádica más frecuente está ocasionada por el virus herpes simple (HSV). Cientos a varios miles de casos ocurren anualmente. La mayoría se deben a HSV-1, pero HSV-2 puede ser más frecuente entre los pacientes inmunocomprometidos. La encefalitis por HSV ocurre en cualquier momento del año, tiende a afectar a pacientes < 20 años o > 40 años y a menudo es fatal cuando no se trata.
La rabia sigue siendo una causa importante de encefalitis en los países en desarrollo y todavía causa algunos casos de encefalitis en los Estados Unidos.
La encefalitis también puede ocurrir como una reactivación tardía de una infección viral latente o subclínica. Los tipos más conocidos son
La panencefalitis esclerosante subaguda (que ocurre años después de una infección por sarampión y que se cree representa la reactivación de la infección original; ahora es rara en los países occidentales)
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (causada por la reactivación del virus JC; particularmente en pacientes con infección por VIH [Virus de inmunodeficiencia humana] en etapa terminal o en pacientes inmunocomprometidos)
Herpes simple tipo 1 y encefalitis por herpes zóster
Reacción inmunológica
La encefalitis puede ocurrir como una complicación inmunitaria secundaria de ciertas infecciones virales o vacunaciones. La desmielinización inflamatoria del cerebro y la médula espinal puede ocurrir 1 a 3 semanas más tarde (como una encefalomielitis diseminada aguda); el sistema inmunitario ataca a uno o más antígenos del sistema nervioso central que se asemejan a proteínas del agente infeccioso. Las causas más frecuentes de esta complicación solían ser el sarampión, la rubéola, la varicela y la parotiditis epidémica (todas ahora poco frecuentes porque la vacunación infantil es amplia), la vacuna contra la viruela y las vacunas a virus vivos (p. ej., las viejas vacunas antirrábicas preparadas a partir de cerebro de oveja o de cabra). En los Estados Unidos, la mayoría de los casos son resultado ahora del virus influenza A o B, enterovirus, virus Epstein-Barr (1), herpes virus (2), virus de la hepatitis A o hepatitis B o HIV. La encefalitis mediada inmunológicamente también ocurre en pacientes con cáncer y otros trastornos autoinmunitarios.
En raras ocasiones, se ha desarrollado encefalitis aparente en pacientes con COVID-19, causada por el nuevo coronavirus que causa el síndrome respiratorio agudo grave pandémico (SARS-CoV2); el mecanismo no está claro, pero es posible una contribución inmunológica al mecanismo de la encefalitis aparente (2).
Las encefalopatías causada por autoanticuerpos contra proteínas de la membrana neuronal (p. ej., receptores de N-metil-daspartato [NMDAR]) pueden imitar la encefalitis viral. Los estudios indican que la encefalitis anti-NMDAR es más común que las encefalitis virales. La encefalitis anti-NMDAR se describió por primera vez en mujeres jóvenes con teratomas ováricos, pero puede ocurrir en ambos sexos y a cualquier edad. La encefalitis anti-NMDAR también se produce como una complicación posinfecciosa de la encefalitis por HSV, lo que resulta en el declive clínico semanas después de la infección por HSV.
Referencias de la etiología
1. Schwenkenbecher P, Skripuletz T, Lange P, et al; German Network for Research on Autoimmune Encephalitis: Intrathecal antibody production against Epstein-Barr, herpes simplex, and other neurotropic viruses in autoimmune encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 8(6):e1062, 2021. doi: 10.1212/NXI.0000000000001062
2. Meinhardt J, Streit S, Dittmayer C, et al: The neurobiology of SARS-CoV-2 infection. Nat Rev Neurosci 25(1):30-42, 2024. doi: 10.1038/s41583-023-00769-8
Fisiopatología de la encefalitis
En la encefalitis aguda, la inflamación y el edema ocurren en las áreas infectadas a lo largo de los hemisferios cerebrales, el tronco encefálico, el cerebelo y, en ocasiones, la médula espinal. Pueden presentarse hemorragias petequiales en las infecciones graves. La invasión viral directa del encéfalo suele dañar las neuronas y a veces produce cuerpos de inclusión visibles al microscopio y desencadena una inflamación que puede persistir después de la eliminación del virus (1). La infección grave, sobre todo la encefalitis por HSV (herpes simplex virus) no tratada, puede producir necrosis hemorrágica encefálica.
La encefalomielitis diseminada aguda se caracteriza por áres multifocales de desmielinización perivenosa y la ausencia de virus en el encéfalo.
Referencia de la fisiopatología
1. Godinho-Silva C, Cardoso F, Veiga-Fernandes H: Neuro-immune cell units: A new paradigm in physiology. Annu Rev Immunol 237:19-46, 2019. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041812
Signos y síntomas de la encefalitis
Los síntomas de encefalitis incluyen fiebre, cefalea y alteraciones del estado mental, a menudo acompañados por convulsiones y déficits neurológicos focales. Un pródromo digestivos o respiratorio puede preceder a estos síntomas. Típicamente, los signos meníngeos son leves y menos sobresalientes que otras manifestaciones.
El estado de mal, sobre todo el estado de mal epiléptico convulsivo o el coma, sugieren inflamación encefálica grave y mal pronóstico.
Las crisis olfatorias, que se manifiestan como un aura de olores desagradables (huevo podrido, carne quemada), indican afectación del lóbulo temporal y sugieren encefalitis por HSV.
Diagnóstico de las encefalitis
RM
Evaluación del líquido cefalorraquídeo (LCR)
La encefalitis se sospecha en los pacientes con alteraciones inexplicables del estado mental. La presentación clínica y los diagnósticos diferenciales pueden sugerir algunas pruebas diagnósticas, pero suelen realizarse una RM y el análisis de líquido cefalorraquídeo (que incluye PCR [polymerase chain reaction] para HSV y otros virus), por lo general con otras pruebas (p. ej., pruebas serológicas) para identificar el virus causal. A pesar de los exámenes extensos, la causa en muchos casos de encefalitis permanece desconocida.
La encefalitis por citomegalovirus debe considerarse en pacientes con HIV/sida u otras enfermedades por inmunodeficiencia y puede diagnosticarse por PCR.
RM
La RM con contraste es sensible para el diagnóstico de la encefalitis temprana por HSV, y muestra edema en las áreas órbitofrontal y temporal, que el HSV infecta de manera típica. La RM muestra disminución en la encefalopatía multifocal progresiva y puede mostrar alteraciones en los ganglios basales y en el tálamo en la encefalitis del Nilo occidental y la encefalitis equina del este. La RM también puede descartar lesiones que imitan encefalitis virales (p. ej., absceso cerebral, trombosis del seno sagital).
La TC es mucho menos sensible que la RM para la encefalitis por HSV, pero puede ayudar porque se encuentra rápidamente disponible y puede descartar trastornos que tornan riesgosa la punción lumbar (p. ej., lesiones ocupantes, hidrocefalia, edema cerebral).
Evaluación del líquido cefalorraquídeo
Se lleva a cabo punción lumbar (1, 2). Cuando se presenta encefalitis, el líquido cefalorraquídeo se caracteriza por pleocitosis linfocitaria, glucosa normal, hiperproteinorraquia leve y ausencia de patógenos después de la tinción de Gram y el cultivo (similar al líquido cefalorraquídeo de la meningitis aséptica). La pleocitosis puede ser polimorfonuclear en las infecciones graves. Es posible que no se desarrollen alteraciones del líquido cefalorraquídeo hasta 8 a 24 h después del inicio de los síntomas. La necrosis hemorrágica puede introducir eritrocitos en el líquido cefalorraquídeo y elevar las proteínas. Las concentraciones de glucosa en líquido cefalorraquídeo pueden ser bajas cuando la causa es el virus varicela-zóster, parotiditis o el virus de la coriomeningitis linfocítica.
Las muestras de LCR (Líquido cefalorraquídeo) deben enviarse para identificación viral mediante PCR (por las siglas en inglés de Reacción en cadena de la polimerasa) o, en casos sospechosos de infección por arbovirus, para la detección de anticuerpos antivirales en el LCR. La prueba de PCR del LCR es la prueba diagnóstica de elección para VHS-1, VHS-2, virus varicela-zóster, citomegalovirus, enterovirus y virus JC. La PCR para HSV en líquido cefalorraquídeo es particularmente sensible y específica. Sin embargo, es posible que los resultados no estén disponibles rápidamente y, a pesar de los adelantos de la tecnología, aún pueden aparecer resultados falsos negativos y falsos positivos debido a distintos trastornos, y no todas son fallas técnicas (p. ej., la sangre en un punción lumbar ligeramente traumática puede inhibir el paso de amplificación del líquido cefalorraquídeo). Pueden obtenerse resultados falsos negativos en una fase temprana de la encefalitis por HSV-1; si se sospecha un resultado falso negativo sobre la base de los hallazgos clínicos, las pruebas deben repetirse en 48 a 72 horas. Un proceso de PCR multiplex desarrollado recientemente, que puede detectar múltiples virus y otros agentes infecciosos en forma simultánea, proporciona información diagnóstica en pocas horas. Puede ser necesario confirmar los resultados de la PCR multiplex por PCR convencional.
Los cultivos virales del líquido cefalorraquídeo dan enterovirus, pero no la mayoría de los otros virus. Por esta razón, los cultivos virales del LCR han sido reemplazados por la PCR y rara vez se utilizan en el diagnóstico.
Los títulos de IgM para virus en líquido cefalorraquídeo a menudo son útiles para diagnosticar infección aguda, especialmente la encefalitis del Nilo occidental, para la cual son más confiables que la PCR. Los títulos de IgG e IgM en el LCR pueden ser más sensibles que la PCR para la encefalitis secundaria a la infección por el virus varicela-zóster reactivado. Deben extraerse pares de muestras de líquido cefalorraquídeo y de sangre en fase aguda y de convalecencia con varias semanas de separación; pueden detectar un aumento los títulos virales específicos para ciertas infecciones virales.
Biopsia cerebral
La biopsia encefálica podría estar indicada en los pacientes que
Están empeorando
Están respondiendo mal al tratamiento con aciclovir u otro antimicrobiano
Tiene una lesión que aún no ha sido diagnosticada
Sin embargo, la biopsia cerebral tiene un bajo rendimiento, a menos que se dirija a una anormalidad observada en la RM o TC.
Referencias del diagnóstico
1. Venkatesan AR, Tunkel KC, Bloch AS, et al: Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: Consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clin Infect Dis 57(8):1114–1128, 2013. doi.org/10.1093/cid/cit458
2. Funk S, Knapp JK, Lebo E, et al: Combining serological and contact data to derive target immunity levels for achieving and maintaining measles elimination. BMC Med 17(1):180, 2109. doi: 10.1186/s12916-019-1413-7
Tratamiento de la encefalitis
Tratamiento de sostén
Aciclovir para la encefalitis por HSV o el virus varicela-zóster
El tratamiento sintomático de la encefalitis incluye tratar la fiebre, la deshidratación, los trastornos electrolíticos y las convulsiones. Debe mantenerse la euvolemia.
Debido a que la identificación rápida del HSV o el virus varicela-zóster por PCR es difícil, el tratamiento no se debe suspender hasta que se confirme mediante la prueba. Hasta que se excluyan la encefalitis por VHS (Virus herpes simple) y la encefalitis por el virus varicela-zóster, debe iniciarse de inmediato el aciclovir intravenoso y continuarse en general durante 14 días o hasta que se excluya la infección por estos virus. El aciclovir es relativamente atóxico, pero puede provocar alteraciones de la función hepática, supresión de la médula ósea e insuficiencia renal transitoria. La administración de aciclovir IV lentamente después de 1 h con una hidratación adecuada ayuda a prevenir la nefrotoxicidad. Si se sospecha citomegalovirus (p. ej., en pacientes inmunocomprometidos), la PCR generalmente se realiza antes de comenzar el tratamiento. La encefalitis por citomegalovirus se puede tratar con ganciclovir, otros medicamentos antivirales o ambos.
Debido a que una infección bacteriana del sistema nervioso central es a menudo difícil de excluir cuando se presentan pacientes que se ven gravemente enfermos, se administran a menudo antibióticos empíricos hasta que se descarte la meningitis bacteriana.
Si los médicos sospechan que la encefalitis es causada por una reacción inmunitaria (p. ej., encefalomielitis diseminada aguda [encefalomielitis posinfecciosa]), el tratamiento debe iniciarse de inmediato; puede incluir corticosteroides (prednisona o metilprednisolona) y plasmaféresis o inmunoglobulina IV.
Pronóstico de la encefalitis
La recuperación de la encefalitis viral puede tomar un tiempo muy largo. La tasa de mortalidad varía de acuerdo con la causa, pero la gravedad de la epidemia debida al mismo virus varía durante diferentes años. Los déficits neurológicos permanentes son frecuentes entre los pacientes que sobreviven a una infección grave. Los pacientes también pueden desarrollar alteraciones de la memoria después de una enfermedad viral (1).
Referencia del pronóstico
1. Kvam KA, Stahl JP, Chow FC, et al: Outcome and sequelae of infectious encephalitis. J Clin Neurol 20(1):23-36, 2024. doi: 10.3988/jcn.2023.0240
Conceptos clave
Los virus que causan infecciones epidémicas o esporádicas pueden invadir e infectar el parénquima cerebral (lo que causa encefalitis) o activar la desmielinización inflamatoria posinfecciosa (encefalomielitis diseminada aguda).
La encefalitis produce fiebre, cefalea y alteraciones del estado mental, a menudo acompañados por convulsiones y déficits neurológicos focales.
Realizar una RM con contraste y análisis de líquido cefalorraquídeo.
Hasta que se excluyan la encefalitis por HSV y la encefalitis por virus varicela-zóster, tratar de inmediato con aciclovir y continuar normalmente durante 14 días o hasta que se descarte la infección por estos virus.
Se debe tratar la encefalitis secundaria a una reacción inmunológica con corticosteroides y plasmaféresis o inmunoglobulina IV.
