El carcinoma hepatocelular suele desarrollarse en pacientes con cirrosis y es frecuente en áreas donde la infección por los virus de hepatitis B y C es prevalente. Los signos y los síntomas suelen ser inespecíficos. El diagnóstico se basa en las concentraciones de alfa-fetoproteína (AFP), las pruebas de diagnóstico por la imagen y, en ocasiones, la biopsia hepática. En los pacientes con riesgo elevado, suelen recomendarse pruebas de cribado con mediciones periódicas de AFP y ecografía. El pronóstico es desfavorable cuando el cáncer es avanzado o si la función de síntesis hepática es anormal, pero en los tumores pequeños limitados al hígado, las terapias ablativas, la resección quirúrgica o el trasplante hepático pueden ser curativos.
El carcinoma hepatocelular es el tipo más común de cáncer de hígado primario, y comprende aproximadamente tres cuartas partes de los casos en los Estados Unidos, donde la incidencia ha aumentado en las últimas décadas, pero puede haberse estabilizado. El carcinoma hepatocelular es más frecuente fuera de los Estados Unidos, en particular en Asia oriental y en África subsahariana, donde su incidencia generalmente coincide con la distribución geográfica de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBV). Es aproximadamente dos veces más común en hombres que en mujeres (1, 2).
Referencias
1. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621
2. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.
Etiología del carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular suele ser una complicación de la cirrosis.
La infección por HBV aumenta > 100 veces el riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular en portadores de HBV. La integración del HBV-DNA en el genoma del huésped podría iniciar la transformación maligna, incluso en ausencia de hepatitis crónica o cirrosis.
Otros trastornos que ocasionan carcinoma hepatocelular son la cirrosis secundaria a la infección crónica por el virus de la hepatitis C (HCV), la hemocromatosis y la cirrosis alcohólica. En forma similar a la infección por HBV, el carcinoma hepatocelular puede desarrollarse en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica no cirrótica. Los pacientes con cirrosis generada por otras enfermedades también presentan mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular.
Los carcinógenos ambientales podría cumplir un papel. Se cree que la ingestión de alimentos contaminados con aflatoxinas micóticas produciría la incidencia elevada de carcinoma hepatocelular observada en las regiones subtropicales.
Signos y síntomas del carcinoma hepatocelular
Con mayor frecuencia, los pacientes son asintomáticos y los tumores se diagnostican durante las pruebas de cribado sistemáticas. Los pacientes con CHC avanzado pueden presentar dolor abdominal, pérdida de peso, una masa en el cuadrante superior derecho y deterioro hepático inexplicable. En ciertos casos, los pacientes presentan fiebre. En unos pocos, la primera manifestación del carcinoma hepatocelular es ascitis hemática, shock o peritonitis, secundarios a una hemorragia tumoral. En ocasiones se desarrolla un roce hepático o un soplo.
A veces surgen complicaciones metabólicas sistémicas, como hipoglucemia, eritrocitosis, hipercalcemia e hiperlipidemia. Estas complicaciones pueden manifestarse en forma clínica.
Diagnóstico del carcinoma hepatocelular
Medición de la concentración de alfa-fetoproteína (AFP)
Estudios de diagnóstico por la imagen (TC, ecografía o RM)
Los médicos sospechan carcinoma hepatocelular si
Se presenta una descompensación inexplicable de la enfermedad hepática crónica.
Una prueba de imagen detecta una masa hepática incidental, especialmente si los pacientes tienen cirrosis.
Sin embargo, los programas de detección permiten a los médicos identificar muchos carcinomas hepatocelulares antes de que desarrollen síntomas.
El diagnóstico se basa en la medición de la AFP y en un estudio de diagnóstico por imágenes. En los adultos, la AFP indica una desdiferenciación de los hepatocitos, que con mayor frecuencia hace sospechar la presencia de un carcinoma hepatocelular; en el 40 al 65% de los pacientes con cáncer se identifican concentraciones elevadas de AFP (> 400 ng/mL [400 mcg/L]). De lo contrario, estas concentraciones elevadas son infrecuentes, salvo en el teratocarcinoma del testículo, que es un tumor mucho menos frecuente. Las concentraciones más bajas son menos específicas y pueden indicar regeneración hepatocelular (p. ej., en la hepatitis). Otras pruebas en sangre, como AFP-L3 (una isoforma de la AFP) y la des-gamma–carboxiprotrombina (DCP), son biomarcadores para la estratificación del riesgo de carcinoma hepatocelular. La AFP-L3 y el DCP tienen una sensibilidad insuficiente (40 a 62%) para detectar el carcinoma hepatocelular en etapa temprana cuando se usan solos; sin embargo, estos biomarcadores ofrecen un valor diagnóstico adicional a la AFP y las imágenes, y pueden ayudar a aclarar la etiología de las lesiones indeterminadas dada su especificidad (81 a 90%) para el carcinoma hepatocelular (1).
En función de las preferencias y las capacidades locales, el primer estudio de diagnóstico por imágenes podría ser una TC con contraste, una ecografía o una RM. Los estudios de diagnóstico por imágenes con contraste deben solicitarse con un protocolo trifásico porque la tercera fase, o fase de contraste tardío, es esencial para el diagnóstico radiológico del carcinoma hepatocelular.
Los criterios radiológicos conocidos como LI-RADS (sistema de informe y datos de imágenes hepáticas) se utilizan para diagnosticar el carcinoma hepatocelular (CHC) con alta sensibilidad con características radiográficas clave, incluida la presencia de aumento del contraste arterial, seudocápsula alrededor de la lesión, lavado del contraste en la fase tardía y crecimiento de la lesión en el intervalo desde el estudio anterior (2).
Si el diagnóstico por la imagen revela hallazgos característicos y la concentración de AFP es elevada, puede confirmarse el diagnóstico. No obstante, en casos contados, se indica una biopsia hepática, a menudo guiada por ecografía o tomografía computarizada, para obtener un diagnóstico definitivo en casos dudosos.
Estadificación
Si se diagnostica un carcinoma hepatocelular, su evaluación para la estadificación suele requerir una TC de tórax sin contraste, estudios de diagnóstico por la imagen de la vena porta (si no se solicitaron antes) con RM o TC con contraste para excluir una trombosis. En los casos de elevación significativa de la fosfatasa alcalina o la AFP o si se encuentra un tumor que no cumple con los criterios de Milán, a menudo se utiliza una gammagrafía ósea para descartar metástasis óseas.
Se pueden utilizar varios sistemas para estadificar un carcinoma hepatocelular; ninguno se emplea en forma universal. El sistema de estadificación tumoral/nodal/metastásica (TNM) oncológico de uso clásico es uno de estos sistemas de estadificación del carcinoma hepatocelular y utiliza criterios que incluyen el número y el tamaño de los tumores, así como la diseminación linfática y extrahepática. Otros sistemas de puntuación, incluidos los sistemas de estadificación de Okuda y del Barcelona Clinic Liver Cancer, se utilizan más comúnmente porque incluyen información no solo sobre el tamaño, el número y la diseminación extrahepática de los tumores, sino también sobre la gravedad de la enfermedad hepática. Como la gravedad de la enfermedad hepática afecta tanto los resultados del carcinoma hepatocelular como la viabilidad de las modalidades de tratamiento, los criterios de Okuda y Barcelona se utilizan con mayor frecuencia debido a su capacidad para guiar el tratamiento (3, 4).
Cribado
Los programas de cribado detectan un número creciente de carcinomas hepatocelulares. Se recomienda la detección en pacientes con cirrosis según múltiples directrices de la sociedad, incluida la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD, por sus siglas en inglés) (5). Un método común de detección es la AFP (alfafetoproteína) más ecografía cada 6 meses. Sin embargo, en pacientes obesos, debido a que la sensibilidad de la ecografía es limitada, debe considerarse alternar la ecografía con RM o TC para el cribado. Muchos expertos recomiendan la evaluación sistemática de los pacientes con hepatitis B de larga data, incluso en ausencia de cirrosis. Actualmente se reconoce que los pacientes con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH, por sus siglas en inglés) representan ahora el 50% de los casos de carcinoma hepatocelular no cirrótico (6). Sin embargo, a pesar de este reconocimiento, actualmente no se recomienda ningún cribado formal para estos pacientes. El cribado se asocia con una mejoría en la supervivencia en pacientes con cirrosis de riesgo bajo y moderado (Child-Turcotte-Pugh A y B). En la práctica clínica, también se tiene en cuenta la posibilidad de realizar el cribado a los pacientes con hígado graso y fibrosis avanzada (5).
Referencias del diagnóstico
1. Choi J, Kim GA, Han S, Lee W, Chun S, Lim YS. Longitudinal Assessment of Three Serum Biomarkers to Detect Very Early-Stage Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69: 1983–94.
2. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology. 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
3. Brown ZJ, Tsilimigras DI, Ruff SM, et al. Management of Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Surg. 2023;158(4):410-420. doi:10.1001/jamasurg.2022.7989
4. Maida M, Orlando E, Cammà C, Cabibbo G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: a review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. doi:10.3748/wjg.v20.i15.4141
5. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. Erratum: AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023;78(6):E105. doi:10.1097/HEP.0000000000000621
6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma [published correction appears in J Hepatol. 2019 Apr;70(4):817. doi: 10.1016/j.jhep.2019.01.020]. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.019
Tratamiento del carcinoma hepatocelular
Trasplante si los tumores cumplen con los criterios de Milán (un tumor < 5 cm o tres tumores < 3 cm sin invasión vascular y alfa-fetoproteína < 500 mcg/L).
Resección quirúrgica en pacientes seleccionados
En ocasiones, terapia ablativa dirigida al hígado y quimioterapia/inmunoterapia sistémica
El tratamiento del carcinoma hepatocelular depende de su estadio (1) y de la gravedad subyacente de la enfermedad hepática.
Los criterios de Milán (tumores únicos < 5 cm o ≤ hasta 3 tumores, todos ≤ ≤ 3 cm y limitados al hígado, sin invasión microvascular y con AFP < ≤ 500 mcg/L) se utilizan para identificar a los pacientes con carcinoma hepatocelular que son buenos candidatos para el trasplante hepático (2). El trasplante por carcinoma hepatocelular puede ser curativo y parece dar como resultado un pronóstico tan bueno como el del trasplante hepático realizado por trastornos no cancerosos. Las directrices de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) de 2023 utilizan los criterios de Milán para la selección de los pacientes para el trasplante de hígado (3).
En pacientes seleccionados con tumores singulares, sin invasión vascular y sin hipertensión portal, la resección quirúrgica es potencialmente curativa, con tasas de supervivencia a 5 años del > 60% (4, 5).
Si el tumor es grande (> 5 cm), es multifocal, ha invadido la vena porta o es metastásico (es decir, estadio III o superior), el trasplante no es una opción inmediata. Sin embargo, con una combinación de terapia dirigida al hígado (p. ej., quimioembolización arterial transhepática [TACE, por sus siglas en inglés] y quimioterapia sistémica), un subgrupo cuidadosamente seleccionado de pacientes puede ser reclasificado dentro de los criterios de Milán y entonces podrían ser reconsiderados para recibir un trasplante de hígado. Se logra un tratamiento más óptimo del carcinoma hepatocelular avanzado si este es analizado por un consejo multidisciplinario experto en tumores.
Los tratamientos ablativos (p. ej., quimioembolización arterial transhepática, embolización con microesferas de Itrio-90 [terapia selectiva de radiación interna o SIRT], embolización transarterial con microesferas liberadoras de fármacos, ablación por radiofrecuencia) son paliativos y reducen la velocidad de proliferación del tumor, por lo que suelen indicarse en pacientes que aguardan un trasplante de hígado. Para los tumores pequeños < 2 cm, la ablación por radiofrecuencia (ARF) es potencialmente curativa.
Las terapias sistémicas, como la inmunoterapia, mejoran los resultados del carcinoma hepatocelular. En el carcinoma hepatocelular avanzado, la terapia sistémica tradicional se realizaba con sorafenib, que solo mejora modestamente los resultados (6). Varios agentes nuevos de quimioterapia logran una supervivencia más prolongada o causan menos efectos adversos que el sorafenib; estos incluyen lenvatinib, regorafenib e inmunoterapia con atezolizumab más bevacizumab o tremelimumab más durvalumab. Por lo tanto, ahora se prefieren estos agentes como terapias de primera línea, en lugar de sorafenib.
La supervivencia libre de progresión es mayor con lenvatinib que con sorafenib y es una terapia de primera línea alternativa.
El atezolizumab y el bevacizumab están disponibles como terapia combinada para pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado que no han recibido terapia sistémica previa. El atezolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado inhibidor del punto de control inmunitario (checkpoint inhibitor) (PD-L1), mientras que el bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Cada vez hay más evidencia que apoya el uso de estos medicamentos como terapia de primera línea para el tratamiento sistémico en el carcinoma hepatocelular (7, 8), con una mejor supervivencia general y tasas de eventos adversos similares con bevacizumab/atezolizumab que con sorafenib, lenvatinib o nivolumab (8). Las guías de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica de 2020 y las de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas de 2023 recomiendan el uso de atezolizumab y bevacizumab o tremelimumab más durvalumab como terapia de primera línea para pacientes con enfermedad hepática Child-Pugh de clase A y estado 0–1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (9, 10).
Debido al mayor riesgo de hemorragia con atezolizumab y bevacizumab, los pacientes deben y a la ligadura de las várices antes de iniciar el tratamiento. La inmunoterapia no se recomienda en pacientes con recidiva del carcinoma hepatocelular después del trasplante porque la estimulación del sistema inmunitario del huésped puede conducir a tasas más altas de rechazo (11). Un nuevo régimen combina tremelimumab, un anticuerpo anti-linfocito T citotóxico-proteína 4 (o "CTLA-4") más durvalumab (un anti-PD-L1). En el ensayo Himalaya, el tremelimumab con durvalumab mejoró la supervivencia más que la monoterapia con sorafenib de primera línea que se administraba en forma previa (12). Esta combinación está disponible para pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable y a menudo se utiliza como una alternativa para pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh y excelente estado funcional que no pueden recibir bevacizumab.
Referencias del tratamiento
1. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 334(11):693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Frenette C, Mendiratta-Lala M, Salgia R, Wong RJ, Sauer BG, Pillai A . ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857. doi:10.14309/ajg.0000000000002857 ACG Clinical Guideline: Focal Liver Lesions. Am J Gastroenterol. 2024;119(7):1235-1271. doi:10.14309/ajg.0000000000002857
4. Benson AB, D'Angelica MI, Abbott DE, et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(5):541-565. Published 2021 May 1. doi:10.6004/jnccn.2021.0022
5. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(15):1450-1462. doi:10.1056/NEJMra1713263
6. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
7. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. doi:10.1056/NEJMoa1915745
8. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol. 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
9. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol. 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
10. Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, et al. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma [published correction appears in Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):E105. doi: 10.1097/HEP.0000000000000621.]. Hepatology. 2023;78(6):1922-1965. doi:10.1097/HEP.0000000000000466
11. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al. The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist. 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
12. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2100070. doi:10.1056/EVIDoa2100070.
Prevención del carcinoma hepatocelular
El uso de la vacuna contra HBV con el tiempo disminuye la incidencia, en especial en áreas endémicas. La prevención del desarrollo de cirrosis de cualquier origen (p. ej., a través del tratamiento de la hepatitis C crónica, la detección temprana de la hemocromatosis, prevención y tratamiento del síndrome metabólico, o el manejo del alcoholismo) también puede tener un efecto significativo.
Conceptos clave
El carcinoma hepatocelular suele ser una complicación de la cirrosis y es más común en partes del mundo donde la hepatitis B es prevalente.
Considerar el diagnóstico si el examen físico o una prueba de imagen detecta hepatomegalia o si la enfermedad hepática crónica empeora de forma inesperada.
Diagnosticar el carcinoma hepatocelular en base al nivel de AFP y a los resultados de imagen hepática, y estadificarlo utilizando TC de tórax sin contraste, estudio por imágenes de la vena porta y, en ocasiones, gammagrafía ósea.
Considerar el trasplante hepático si los tumores cumplen los criterios de Milan.
La prevención implica el uso de la vacuna contra la hepatitis B y el manejo de los trastornos que pueden causar cirrosis.
