Varias clases de medicamentos son útiles en la enfermedad inflamatoria intestinal. En cada trastorno, se analizan los detalles de su selección y uso (véase Tratamiento de la enfermedad de Crohn y Tratamiento de la colitis ulcerosa).
(Véase también Generalidades sobre la enfermedad inflamatoria intestinal).
Ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalamina)
El 5‑ASA bloquea la producción de prostaglandinas y leucotrienos, y ejerce otros efectos beneficiosos sobre la cascada inflamatoria. Como el 5-ASA es activo sólo intraluminalmente y se absorbe con rapidez en la porción proximal del intestino delgado, debe formularse para absorción diferida cuando es administrado por vía oral.
La sulfasalazina, el agente original de esta clase, retrasa la absorción al formar un complejo de 5‑ASA con una molécula sulfa, sulfapiridina. El complejo es escindido por la flora bacteriana del segmento distal del íleon y el colon, lo que libera 5‑ASA. Sin embargo, la mitad sulfa causa numerosos efectos adversos (p. ej., náuseas, dispepsia, cefalea), interfiere con la absorción de ácido fólico y, en ocasiones, provoca reacciones adversas graves (p. ej., anemia hemolítica o agranulocitosis y, rara vez, hepatitis, neumonitis o miocarditis). Hasta el 80% de los hombres pueden presentar disminuciones reversibles del recuento y la motilidad de espermatozoides. Si se prescribe, la sulfasalazina debe administrarse con alimentos, al principio en una dosificación baja (p. ej., 0,5 g por vía oral 2 veces al día) y la dosis y la frecuencia se incrementan en forma gradual durante varios días hasta 1 a 1,5 g 4 veces al día. Los pacientes deben tomar suplementos diarios de ácido fólico, 1 mg por vía oral, y realizarse controles de hemograma completo y pruebas hepáticas cada 6-12 meses. La nefritis intersticial aguda por mesalamina es rara; se recomienda control periódico de la función renal, porque la mayoría de los casos son reversibles si se los reconoce temprano.
Los medicamentos que combinan 5‑ASA con otros excipientes parecen ser casi igual de eficaces pero tienen menos efectos adversos. La olsalazina (un dímero de 5‑ASA) y la balsalazida (5‑ASA conjugado con un compuesto inactivo) son escindidos por azorreductasas bacterianas (como la sulfasalazina). Estos fármacos se activan principalmente en el colon y son menos eficaces para la enfermedad del segmento proximal del intestino delgado. La eficacia de la formulación en comprimidos de la balsalazida en las mujeres no se ha demostrado en estudios clínicos. En ocasiones, la olsalazina causa diarrea, especialmente en pacientes con pancolitis. El aumento gradual de la dosis y la administración con las comidas minimizan este problema.
Otras fórmulas de 5‑ASA usan cubiertas de liberación retrasada y/o prolongada para demorar la liberación del fármaco hasta su ingreso en el íleon distal y el colon. Las formulaciones combinadas de liberación retrasada y de liberación prolongada pueden administrarse una vez al día; su dosificación menos frecuente puede mejorar el cumplimiento del paciente en referencia a la toma del medicamento. Todas estas formulaciones de 5-ASA son terapéuticamente más o menos equivalentes.
5‑ASA también está disponible en supositorios o enemas para los casos de rectitis y enfermedad del hemicolon izquierdo. Estos preparados rectales son eficaces tanto para el tratamiento agudo como para el mantenimiento a largo plazo en la rectitis y la proctosigmoiditis; su beneficio puede aumentar cuando se combinan con 5‑ASA oral. Los pacientes que no pueden tolerar enemas debido a la irritación rectal deben recibir espuma de 5-ASA.
Corticosteroides
Los corticosteroides en dosis iniciales elevadas son útiles para las exacerbaciones agudas de la mayoría de las formas de enfermedad inflamatoria intestinal cuando las combinaciones de 5-ASA son inadecuadas. En cambio, los corticosteroides no son apropiados para el mantenimiento.
En la enfermedad grave se indica hidrocortisona IV o metilprednisolona,, en la enfermedad moderada a grave se puede prescribir prednisona oral o prednisolona. Se continúa con el tratamiento hasta que remiten los síntomas (por lo general, de 7 a 28 días), y después se disminuye de manera gradual una vez a la semana hasta alcanzar 20 mg 1 vez al día. A continuación la medicación se reduce en 2,5-5 mg semanales dependiendo de la respuesta clínica mientras se instaura un tratamiento de mantenimiento con 5‑ASA o inmunomoduladores. Los efectos adversos de los corticosteroides en altas dosis son hiperglucemia, hipertensión, insomnio, hiperactividad y episodios psicóticos agudos.
Pueden usarse enemas o espuma de hidrocortisona en la rectitis y la enfermedad del hemicolon izquierdo; el enema se administra 1 o 2 veces al día. Debe retenerse el enema en el intestino el mayor tiempo posible; la instilación por la noche, con el paciente en decúbito lateral izquierdo con las caderas elevadas, puede prolongar la retención y extender la distribución. Si es eficaz, debe continuarse el tratamiento todos los días durante 2-4 semanas y después en días alternos dutante 1-2 semanas y discontinuarlo de manera gradual en 1-2 semanas.
La budesonida es un corticosteroide con un alto metabolismo de primer paso hepático (> 90%); por consiguiente, la administración oral puede tener un efecto significativo sobre la enfermedad digestiva, pero mínima supresión suprarrenal. La budesonida oral tiene menos efectos adversos que la prednisolona, pero no es tan rápidamente eficaz y suele usarse en la enfermedad menos grave. La budesonida puede ser eficaz para mantener la remisión durante 8 semanas, pero todavía no ha probado ser eficaz para el mantenimiento a largo plazo. El medicamento está disponible para la enfermedad de Crohn del intestino delgado, y se dispone de una forma de liberación retardada con revestimiento entérico para la colitis ulcerosa. También está disponible fuera de los Estados Unidos como enema.
Todos los pacientes que empiezan a recibir tratamiento con corticosteroides (incluyendo budesonida) deben tomar vitamina D por vía oral de 400 a 800 unidades/día y calcio en dosis de 1200 mg/día. Los corticosteroides deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática crónica, como cirrosis, porque la biodisponibilidad y los efectos clínicos pueden mejorarse.
Medicamentos inmunomoduladores
La antimetabolitos azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato también se utilizan en terapia de combinación con agentes biológicos.
Azatioprina y 6-mercaptopurina
La azatioprina y su metabolito 6-mercaptopurina inhiben la función de los linfocitos T y pueden inducir la apoptosis de células T. Son eficaces a largo plazo y pueden disminuir los requerimientos de corticoides y mantener la remisión durante años. A menudo, estos fármacos requieren de 1 a 3 meses para inducir beneficios clínicos, de manera que no pueden suspenderse los corticosteroides por completo hasta por lo menos el segundo mes. Las dosis varían según el metabolismo del paciente. La dosis de azatioprina o 6-mercaptopurina debe reducirse un 50% y ajustarse en consecuencia según la respuesta clínica y la monitorización hematológica en pacientes que son metabolizadores intermedios.
Los efectos adversos más comunes son náuseas, vómitos y malestar general. Deben buscarse signos de supresión de la médula ósea mediante recuentos leucocitarios regulares (2 veces por semana durante 1 mes; después, cada 1-2 meses). Alrededor del 3-5% de los pacientes presenta pancreatitis o fiebre alta; una u otra contraindica una nueva prueba de provocación. La hepatotoxicidad es más rara y puede ser investigada mediante pruebas sanguíneas cada 6 a 12 meses. Estos fármacos se asocian con mayor riesgo de linfoma y cáncer de piel no melanoma.
Antes de iniciar estos medicamentos, los pacientes deben someterse a pruebas para medir la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), una enzima que convierte la azatioprina y la 6-mercaptopurina en sus metabolitos activos 6-tioguanina (6-TG) y 6-metilmercaptopurina (6-MMP). Los pacientes también deben someterse a una evaluación del genotipo para detectar las variantes de baja actividad de esta enzima. Después de iniciar estos medicamentos, es útil medir los niveles de 6-TG y 6-MMP para ayudar a asegurar dosis de fármacos seguras y eficaces. La eficacia terapéutica se correlaciona con niveles de 6-TG entre 230 y 450 picomoles cada 8 × 108 eritrocitos. La mielotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-TG son > 450. La hepatotoxicidad puede ocurrir cuando los niveles de 6-MMP son > 5700 picomoles en 8 × 108 eritrocitos. Las concentraciones de metabolitos también son útiles en pacientes que no responden para distinguir la falta de cumplimiento de la resistencia.
Metotrexato
El metotrexato es beneficioso en muchos pacientes con enfermedad de Crohn resistente a corticosteroides o dependiente de ellos, aun en aquellos que no han respondido a la azatioprina o a la 6-mercaptopurina.
Los efectos adversos son náuseas, vómitos y anormalidades de las pruebas hepáticas asintomáticas. El ácido fólico en dosis de 1 mg por vía oral 1 vez al día puede disminuir algunos de los efectos adversos. Tanto las mujeres como los hombres que toman metotrexato deben asegurar que la pareja femenina utilice un método anticonceptivo eficaz, como un dispositivo intrauterino, un implante anticonceptivo o un anticonceptivo oral. Deben desaconsejarse los métodos anticonceptivos menos eficaces, como los condones, los espermicidas, los diafragmas, los capuchones cervicales y la abstinencia periódica. Además, las mujeres y tal vez los hombres deben suspender el metotrexato durante no menos de 3 meses antes de intentar concebir. Se deben realizar hemogramas completos y pruebas hepáticas, con albúmina, en forma mensual durante los primeros 3 meses de tratamiento y, después, cada 8 a 12 semanas mientras dure el tratamiento. El consumo de alcohol, las hepatitis B y C, la obesidad, la diabetes y posiblemente la psoriasis son factores de riesgo de hepatotoxicidad. Es preferible no tratar con metotrexato a los pacientes con estas enfermedades. Se recomiendan biopsias hepáticas previas al tratamiento; estas se practican si los resultados de 6 de 12 pruebas realizadas en un periodo de 1 año muestran concentraciones elevadas de AST. El tratamiento con metotrexato también puede causar mielosupresión, toxicidad pulmonar y nefrotoxicidad.
Ciclosporina y tacrolimús
La ciclosporina, que bloquea la activación de linfocitos, puede beneficiar a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responden a los corticosteroides y los agentes biológicos y que pueden, de lo contrario, requerir colectomía. Su única indicación bien documentada en la enfermedad de Crohn son fístulas o pioderma resistentes al tratamiento. El uso prolongado (> 6 mo) está contraindicado por efectos adversos múltiples (p. ej., nefrotoxicidad, convulsiones, infecciones oportunistas, hipertensión, neuropatía). Por lo general, no se propone ciclosporina a los pacientes con colitis ulcerosa grave que no responde a corticosteroides ni a agentes biológicos, a menos que haya una razón para evitar la opción curativa más segura de la colectomía. Si el fármaco se usa, deben mantenerse los niveles sanguíneos valle entre 200 a 400 ng/mL (166 a 333 nmol/L) considerarse profilaxis contra Pneumocystis jirovecii durante el período de tratamiento concomitante con corticoides, ciclosporina y antimetabolitos.
El tacrolimús, un inmunosupresor también usado en pacientes sometidos a trasplante, parece tan eficaz como la ciclosporina y se puede considerar para pacientes con colitis ulcerosa grave o refractaria que no requieren internación. Los niveles sanguíneos mínimos deben mantenerse entre 10 y 15 ng/mL (12 a 25 nmol/L). Se puede administrar tacrolimús para el tratamiento a corto plazo de las fístulas perianales y cutáneas en la enfermedad de Crohn.
Agentes biológicos
Medicamentos anti-TNF
El infliximab, el certolizumab, el adalimumab y el golimumab son anticuerpos contra el factor de necrosis tumoral (TNF). Infliximab, certolizumab y adalimumab son útiles en la enfermedad de Crohn, en particular para prevenir o retrasar la recurrencia posoperatoria. El infliximab, el adalimumab y el golimumab son beneficiosos en la colitis ulcerosa cuando la enfermedad es resistente al tratamiento o dependiente de corticosteroides. Los pacientes que son intolerantes o que han perdido su respuesta inicial a alguno de los inhibidores del TNF mencionados pueden responder a un medicamento anti-TNF diferente-
Infliximab es útil para la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa y se administra en infusión IV única de 5 mg/kg en 2 horas. Es seguida de infusiones reiteradas en las semanas 2 y 6. Posteriormente, se administra cada 8 semanas. En muchos pacientes, si no en la mayoría, se debe aumentar la dosis o acortar el intervalo en el término de más o menos un año con el fin de mantener la remisión. El nivel sérico terapéutico aceptado es de > 5 mcg/mL.
Adalimumab es útil en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Se administra con una dosis de carga inicial de 160 mg por vía subcutánea y, luego, 80 mg por vía subcutánea en la semana 2. Después de esa dosis, se administran 40 mg por vía subcutánea cada 2 semanas. El nivel sérico terapéutico aceptado es > 7,5 mcg/mL.
El certolizumab es útil en la enfermedad de Crohn. Se administra en dosis de 400 mg por vía subcutánea cada 2 semanas 3 dosis en total y a continuación cada 4 semanas para mantenimiento. El nivel sérico terapéutico aceptado es de > 20 mcg/mL.
El golimumab es beneficioso en pacientes con colitis ulcerosa. Se administra con una dosis de carga inicial de 200 mg por vía subcutánea y, luego, 100 mg en la semana 2. Después de esa dosis, se administran 100 mg cada 4 semanas.
La monoterapia con agentes anti-TNF es claramente eficaz para la inducción y el mantenimiento de la remisión, pero algunos estudios sugieren mejores resultados cuando se inician agentes anti-TNF en combinación con una tiopurina (p. ej., azatioprina) o metotrexato. Sin embargo, dado el posible aumento de los efectos adversos con el tratamiento combinado, se deben individualizar las recomendaciones terapéuticas. La reducción gradual de corticoides puede comenzar después de 2 semanas. Los efectos adversos durante la infusión (reacción a la infusión) comprenden reacciones de hipersensibilidad inmediata (p. ej., erupción, prurito, a veces reacciones anafilactoides), fiebre, escalofríos, cefalea y náuseas. También se han observado reacciones de hipersensibilidad retardada. Los fármacos anti-TNF administrados por vía subcutánea (p. ej., adalimumab) no causan reacciones a la infusión, aunque pueden provocar eritema, dolor y prurito (reacción en el sitio de inyección).
Varios pacientes han muerto por sepsis tras la administración de agentes anti-TNF, de manera que estos fármacos están contraindicados en caso de infección bacteriana no controlada. Además, la reactivación de la tuberculosis (TB) y la hepatitis B se ha atribuido a los fármacos anti-TNF; por lo tanto, se requieren pruebas de cribado para la tuberculosis latente (con pruebas cutáneas de tuberculina y/o ensayo de liberación de interferón-gamma) y para hepatitis B antes del tratamiento. Se recomienda documentar la inmunidad contra la varicela. Algunos médicos también recomiendan pruebas serológicas para el virus Epstein-Barr y citomegalovirus.
El linfoma y posiblemente otros cánceres (p. ej., cáncer de piel no melanoma), la enfermedad desmielinizante (p. ej., esclerosis múltiple, neuritis óptica), la insuficiencia cardíaca y la toxicidad hepática y hematológica son otras posibles complicaciones del tratamiento con fármacos anti-TNF.
Otros agentes biológicos
Varias interleucinas inmunosupresoras y anticuerpos antiinterleucina pueden reducir la respuesta inflamatoria y están siendo estudiados en la enfermedad de Crohn.
Vedolizumab y natalizumab son anticuerpos contra moléculas de adhesión leucocitarias. El vedolizumab está disponible para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn moderada a grave. La dosis recomendada de vedolizumab IV es de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas y luego cada 8 semanas. Se cree que su efecto se limita a los intestinos, por lo que es más seguro que el natalizumab, que se utiliza solo como un medicamento de segunda línea a través de un programa de prescripción restringida para los casos más refractarios de la enfermedad de Crohn. El nivel sérico terapéutico aceptado de vedolizumab es > 20 mcg/mL. Estos medicamentos pueden causar reacciones de hipersensibilidad y, por lo tanto, aumentar el riesgo de infección. El natalizumab solo está disponible en la actualidad a través de un programa de uso limitado debido al aumento del riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociado con su uso. El vedolizumab se asocia con un riesgo teórico de LMP porque pertenece a la misma clase de medicamentos que el natalizumab.
El ustekinumab, un anticuerpo anti-IL-12/23, está disponible para pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa moderada a grave. La dosis de carga inicial es una sola dosis intravenosa basada en el peso: < 55 kg: 260 mg; 55 to 85 kg: 390 mg; > 85 kg: 520 mg.
Después de la dosis de carga, los pacientes reciben una dosis de mantenimiento de 90 mg por vía subcutánea cada 8 semanas.
Se están investigando otros agentes de molécula pequeña, factores de crecimiento, anticitocinas y antiintegrinas, así como la leucoforesis para inducir depleción de inmunocitos activados.
El risankinumab, un anticuerpo anti-IL-12/23, está disponible para pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave. La dosis de inducción es de 600 mg IV en las semanas 0, 4 y 8. La dosis de mantenimiento es de 180 a 360 mg por vía subcutánea en la semana 12 y cada 8 semanas a partir de entonces. Se recomienda utilizar la dosis más baja que mantenga la remisión endoscópica. Deben realizarse pruebas hepáticas al inicio del estudio y durante el período de inducción.
Los biosimilares son medicamentos biológicos que son muy parecidos a un producto biológico de referencia. Se han comercializado biosimilares de los fármacos anti-TNF.
Agentes de molécula pequeña
Los agentes de molécula pequeña son fármacos con un peso molecular < 1 kilodalton. Algunos de ellos se usan o se investigan en la actualidad para el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal. Se administran por vía oral y carecen de la inmunogenicidad asociada con los anticuerpos monoclonales.
El tofacitinib es un agente de molécula pequeña que inhibe la Janus cinasa 1-3 y está disponible para pacientes adultos con colitis ulcerosa de moderada a grave. La dosificación inicial de la fórmula de liberación inmediata es de 10 mg por vía oral 2 veces al día durante al menos 8 semanas, seguidos por 5 o 10 mg por vía oral 2 veces al día. La doificación inicial de la fórmula de liberación prolongada es de 22 mg por vía oral 1 vez al día durante al menos 8 semanas, seguidos por 11 mg por vía oral 1 vez al día. Los efectos adversos potenciales incluyen niveles elevados de colesterol, diarrea, dolor de cabeza, herpes zóster (culebrilla), niveles de creatina fosfocinasa aumentados en sangre, nasofaringitis, erupción cutánea e infección de las vías aéreas superiores. Otros efectos adversos poco comunes incluyen cáncer e infecciones oportunistas. Además, la U.S. Food and Drug Administration advirtió recientemente sobre un mayor riesgo de embolia pulmonar letal y muerte en pacientes con artritis reumatoide.
El upadacitinib es un agente de molécula pequeña que inhibe selectivamente la Janus cinasa 1. Esto inhibe la señalización relacionada con IL-6- e IFN-gamma, lo que reduce el efecto sobre la depleción de las células natural killer en comparación con otros agentes de molécula pequeña como tofacitinib. La dosis de inducción es de 45 mg una vez al día durante 8 semanas para la colitis ulcerosa y de 45 mg una vez al día durante 12 semanas para la enfermedad de Crohn; la dosis de mantenimiento tanto para la colitis ulcerosa como para la enfermedad de Crohn es de 15 mg una vez al día y puede ajustarse a 30 mg una vez al día en pacientes con enfermedad refractaria, grave o extensa. El medicamento debe suspenderse si no se logra la remisión con la dosis de 30 mg. Los efectos secundarios más comunes son acné vulgar, foliculitis, infección de las vías respiratorias superiores, hipersensibilidad, náuseas y dolor abdominal. En general, los efectos secundarios son similares a los de otros inhibidores de la Janus cinasa (JAK) (p. Eej., tofacitinib).
El ozanimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P) y se utiliza en adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave. La dosis inicial es de 0,23 mg por vía oral una vez al día en los días 1 a 4, luego 0,46 mg por vía oral una vez al día en los días 5 a 7. La dosis de mantenimiento es de 0,92 mg por vía oral una vez al día a partir del octavo día. Si se omite una dosis durante los primeros 14 días de tratamiento se debe reiniciar el régimen de titulación con 0,23 mg por vía oral una vez al día. Si se omite una dosis después de 14 días de tratamiento, este debe continuarse como se recomendó. El ozanimod está contraindicado en personas con infarto de miocardio en los últimos 6 meses u otros problemas cardíacos como angina inestable o insuficiencia cardíaca. Este medicamento también está contraindicado en personas con los siguientes trastornos del sistema de conducción cardíaco: bloqueo de segundo grado tipo Mobitz II, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, síndrome del seno enfermo o bloqueo sinoauricular a menos que tengan un marcapasos funcional. El ozanimod debe evitarse en personas que han tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses. El ozanimod también debe evitarse en personas con apnea del sueño grave no tratada y en personas que toman un inhibidor de la monoaminoxidasa. El ozanimod puede aumentar el riesgo de infecciones, causar bradiarritmias, disminuir el número de linfocitos y causar lesión hepática. Antes de comenzar el tratamiento con ozanimod, debe obtenerse un ECG y anticuerpos contra el virus varicela zóster.
Antibióticos y probióticos
Antibióticos
Los antibióticos pueden ser útiles en la enfermedad de Crohn, pero son de limitada utilidad en la colitis ulcerosa, excepto en la colitis tóxica. El metronidazol, 500-750 mg por vía oral 3 veces al día durante 4-8 semanas, puede controlar la enfermedad de Crohn leve y ayuda a cicatrizar las fístulas. Sin embargo, los efectos adversos (en particular, neurotoxicidad) suelen impedir la finalización del tratamiento. La ciprofloxacina, 500-750 mg por vía oral 2 veces al día, puede resultar menos tóxica. Muchos expertos recomiendan metronidazol y ciprofloxacina en combinación. La rifaximina, un antibiótico no absorbible, en una dosis de 200 mg por vía oral 3 veces al día u 800 mg por vía oral 2 veces al día, puede ser beneficioso como tratamiento de la enfermedad de Crohn activa.
Probióticos
Diversos microorganismos no patógenos (p. ej., Escherichia coli, comensal, especies de Lactobacillus, Saccharomyces) administrados todos los días sirven como probióticos y pueden ser eficaces para prevenir la inflamación del reservorio, pero aún no se han esclarecido otras funciones terapéuticas. Se ha intentado la intervención terapéutica con el parásito Trichuris suis para tratar de estimular la inmunidad de linfocitos T2 auxiliares, y puede reducir la actividad de la enfermedad en la colitis ulcerosa.
