La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) es un síndrome autosómico dominante caracterizado por hiperplasia o adenomas de las glándulas paratiroides, tumores de las células de los islotes pancreáticos (también conocidos como tumores neuroendocrinos pancreáticos) y/o tumores de la glándula hipófisis. También se producen gastrinomas duodenales, tumores carcinoides del intestino anterior, adenomas suprarrenales benignos, y lipomas. Suele ocurrir hiperparatiroidismo e hipercalcemia asintomática. Se ofrecen pruebas de cribado genético a los miembros de la familia. El diagnóstico se lleva a cabo con pruebas hormonales y estudios de diagnóstico por la imagen. Los tumores se extirpan quirúrgicamente si causan síntomas o si se sospecha malignidad según los criterios de tamaño.
(Véase también Generalidades sobre las neoplasias endocrinas múltiples.)
La NEM 1 es el resultado de una mutación inactivadora del gen NEM 1 que codifica la proteína nuclear menina; se han identificado > 500 mutaciones de este gen. La función exacta de la menina es desconocida, pero parece tener efectos de supresión tumoral. Se cree que algunas mutaciones están asociadas con una mayor tasa de desarrollo de tumores de las células de los islotes pancreáticos, una mayor tasa de metástasis a distancia y una enfermedad más agresiva (1, 2).
Alrededor del 40% de los casos de NEM 1 presenta tumores en las 3 glándulas afectadas:
Paratiroides
Páncreas
Hipófisis
Pueden hallarse casi todas las combinaciones de tumores y complejos sintomáticos que se describirán más adelante. Un paciente con una mutación genética productora de NEM 1 y uno de los tumores característicos de este síndrome presenta un riesgo elevado de desarrollar alguno de los demás tumores en un período más avanzado de la enfermedad. Los síntomas aparecen entre los 4 y los 81 años, pero la incidencia máxima se observa entre la tercera y la quinta década de vida. Varones y mujeres se ven afectados por igual.
Referencias generales
1. Perrier ND: Fom initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.
2. Marx SJ: Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 103(4):1296–1301, 2018.
Signos y síntomas de la NEM 1
Las características clínicas dependen de los elementos glandulares afectados (véase tabla Condiciones asociadas con los síndromes de neoplasia endocrina múltiple).
Paratiroides
Se detecta hiperparatiroidismo en ≥ 95% de los pacientes. La hipercalcemia asintomática es la manifestación más común: pero alrededor del 25% de los pacientes revela evidencias de nefrolitiasis o nefrocalcinosis (1). A diferencia de lo observado en los casos esporádicos de hiperparatiroidismo, es típica la hiperplasia generalizada, frecuentemente asimétrica.
Páncreas
Los tumores de las células de los islotes pancreáticos (también conocidos como tumores neuroendocrinos pancreáticos) se presentan en el 30 al 90% de los pacientes (1). Son un tipo de tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), que también puede desarrollarse en partes del tubo digestivo, por lo general en el estómago y el duodeno. Los tumores suelen ser multicéntricos y en ocasiones sintetizan varias hormonas. Con frecuencia, se identifican múltiples adenomas o hiperplasia diseminada de las células de los islotes; estos tumores pueden originarse en el duodeno en lugar de en el páncreas. Alrededor del 30% de los tumores son metastásicos en el momento del diagnóstico. Los tumores de células de los islotes asociados con el síndrome NEM 1 a menudo tienen un curso menos agresivo que los tumores de células de los islotes de aparición esporádica.
El tumor enteropancreático funcionante más común en la NEM 1 es el gastrinoma, que puede surgir del páncreas o el duodeno. Hasta el 80% de los pacientes con NEM 1 tienen múltiples úlceras pépticas debido al aumento de la secreción de ácido gástrico estimulada por la gastrina o niveles elevados de gastrina asintomáticos.
Los insulinomas son el segundo tumor funcionante más frecuente del páncreas y puede causar hipoglucemia en ayunas. Los tumores suelen ser pequeños y múltiples. La edad de inicio suele ser < 40.
Los tumores enteropancreáticos no funcionantes ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes con NEM 1. La mayoría de los tumores de células de los islotes, incluyendo los tumores no funcionantes, secretan polipéptido pancreático. Aunque la importancia clínica es desconocida, el polipéptido pancreático puede ser útil para el cribado. El tamaño del tumor no funcionante se correlaciona con el riesgo de metástasis y muerte.
Con menor frecuencia, pueden presentarse otros tumores enteropancreáticos funcionantes en la NEM 1. Los tumores de células de los islotes distintas de las células beta pueden ocasionar una diarrea secretora grave con depleción hidroelectrolítica. Este cuadro, conocido como síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (síndrome WDHA por su nombre en inglés, o cólera pancreático), se relacionó con la secreción del polipéptido intestinal vasoactivo, aunque otras hormonas intestinales o secretagogos (incluso prostaglandinas) pueden contribuir. Los tumores de células no beta de los islotes a menudo provocan hipersecreción de glucagón, somatostatina, cromogranina o calcitonina, secreción ectópica de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) o de hormona liberadora de corticotropina (responsable del síndrome de Cushing) e hipersecreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (responsable del desarrollo de acromegalia).
Hipófisis
Los tumores hipofisarios se identifican en el 15 al 42% de los pacientes con NEM 1 (1). Entre el 25 y el 90% de estos tumores corresponde a prolactinomas (1). Alrededor del 25% de los tumores hipofisarios secreta hormona de crecimiento u hormona de crecimiento y prolactina. El exceso de prolactina puede causar galactorrea en las mujeres afectadas, y el exceso de hormona de crecimiento ocasiona acromegalia, indistinguible en la evaluación clínica de la acromegalia esporádica. Alrededor del 3% de los tumores secreta ACTH y causa enfermedad de Cushing. Casi todos los tumores restantes son no funcionantes.
La expansión local del tumor puede causar trastornos visuales, cefalea e hipopituitarismo.
Los tumores hipofisarios en pacientes con NEM 1 pueden ser más grandes, comportarse de manera más agresiva y ocurrir a una edad más temprana que los tumores hipofisarios esporádicos; sin embargo, un estudio de cohorte a largo plazo encontró que los tumores hipofisarios asociados a NEM 1 eran menos sintomáticos, similares a los tumores hipofisarios esporádicos (2).
Otras manifestaciones
Los tumores carcinoides, en particular los originados en el esbozo embrionario del intestino anterior (timo, pulmones, estómago) se presentan en 5 a 15% de los pacientes con NEM 1 (1). Los carcinoides tímicos son más comunes en hombres afectados, y un subconjunto de ellos puede comportarse de manera bastante agresiva. Puede ocurrir un síndrome carcinoide.
Los adenomas suprarrenales ocurren en hasta un 33% de los pacientes y pueden ser bilaterales. Existe el riesgo de que un adenoma de apariencia benigna experimente degeneración en un carcinoma suprarrrenocortical agresivo.
La hiperplasia adenomatosa de la glándula tiroides se identifica ocasionalmente en pacientes con NEM 1. La secreción hormonal rara vez se ve alterada como consecuencia de la enfermedad, y la relevancia de esta anomalía es dudosa.
También pueden identificarse múltiples lipomas subcutáneos y viscerales, angiofibromas, meningiomas, ependimomas y colagenomas (3).
En un estudio realizado en Holanda, Estados Unidos, Tasmania y Francia, el riesgo relativo de cáncer de mama en pacientes con NEM 1 fue de 2,3 a 2,8 veces mayor y la edad al momento del diagnóstico fue algo más joven que en los participantes sin NEM 1 (4).
Referencias de los síntomas
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.
3. Waguespack SG: Beyond the "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041
4. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.
Diagnóstico de la NEM 1
Calcemia, concentración sérica de hormona paratiroidea (PTH), gastrina y prolactina
Localización tumoral con resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC), ecografía o PET/CT con 18F-FDG
Estudios genéticos
El síndrome NEM 1 se debe considerar en pacientes con tumores de las glándulas paratiroides, el páncreas o la hipófisis, en particular los que presentan antecedentes familiares de endocrinopatía. La NEM 1 también se debe considerar en individuos con hiperparatiroidismo diagnosticado antes de los 30 años (1).
Las personas en riesgo deben someterse a pruebas genéticas con secuenciación directa del DNA con un panel de genes que pueden causar NEM 1 o síndromes relacionados, incluyendo NEM 4 y otras formas de hiperparatiroidismo familiar (p. ej., trastornos relacionados con CDC73, que pueden incluir el síndrome raro de hiperparatiroidismo y tumores de la mandíbula).
Todos estos individuos también deben someterse a pruebas de cribado para otros tumores de la NEM 1, incluida la evaluación de los siguientes:
Síntomas de úlceras pépticas, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo
Defectos del campo visual, galactorrea, características de acromegalia y lipomas subcutáneos
Niveles anormales de calcio sérico, PTH entera, gastrina y prolactina
Si las pruebas de cribado sugieren un trastorno endocrinológico relacionado con una NEM 1, deben solicitarse otras pruebas de laboratorio o radiológicas.
Un tumor gastroenteropancreático secretor de gastrina (GEP-NET) del páncreas o el duodeno se diagnostica debido al hallazgo de niveles plasmáticos basales elevados de gastrina, una respuesta exagerada de gastrina a la infusión de calcio, y una aumento paradójico en el nivel de gastrina después de la infusión de secretina. Los tumores de las células beta del páncreas secretores de insulina se diagnostican a través de la detección de hipoglucemias en ayunas asociadas con aumento de la concentración plasmática de insulina. El aumento de la concentración basal de polipéptido pancreático o gastrina o la respuesta exagerada de estas hormonas a una comida convencional puede representar el signo más temprano del compromiso pancreático.
La acromegalia se diagnostica ante el hallazgo de una concentración elevada de hormona de crecimiento que no se inhibe con la administración de glucosa y por presencia de concentraciones séricas elevadas del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (somatomedina C).
La ecografía o la tmografía computarizada (TC) pueden ser útiles para localizar los tumores. Dado que estos tumores suelen ser pequeños y difíciles de localizar, puede ser necesaria la realización de otras pruebas de diagnóstico por la imagen (p. ej., TC helicoidal, angiografía, RM, ecografía por vía endoscópica, ecografía intraoperatoria). Las imágenes torácicas con tomografía por emisión de positrones (PET)/TC marcada con flúor-18 [18F] desoxiglucosa (18F-FDG) o galio 68 Ga 68 dotatate pueden ser útiles para distinguir los tumores neuroendocrinos broncopulmonares de los nódulos pulmonares benignos y para identificar el carcinoide tímico (2). Para los tumores neuroendocrinos pancreáticos y duodenales, la tomografía por emisión de positrones con dotatato de galio 68 (Ga 68) fue tres veces más sensible que la gammagrafía con octreotida o la TC en un estudio de múltiples modalidades de imágenes en la NEM 1 en 26 casos; siempre que esté disponible, esta prueba debe reemplazar a la exploración con octreotida para obtener imágenes periódicas (3).
Cribado genético
Cuando se identifica un caso índice, debe ofrecerse la posibilidad del estudio genético a los familiares de primer grado. Los miembros de la familia también pueden evaluarse con pruebas bioquímicas mediante la medición del calcio y la PTH, lo que a menudo resulta útil debido a la alta penetrancia del hiperparatiroidismo en la NEM 1.
Aunque aún no se demostró que la evaluación sistemática temprana presintomática de los familiares de los pacientes con NEM 1 reduzca la tasa de morbimortalidad, un estudio de cohorte de gran envergadura informó un retraso clínicamente relevante entre el diagnóstico del caso índice y el del resto de la familia. Este retraso se consideró clínicamente relevante, porque los pacientes diagnosticados después de un retraso prevenible presentaron una mayor incidencia de tumores pancreáticos, incluidas lesiones metastásicas (4, 5).
También es posible el diagnóstico genético previo a la implantación en embriones concebidos mediante técnicas de reproducción asistida.
Algunos médicos monitorizan a los portadores del gen haciendo estudios por imágenes del páncreas y la hipófisis cada 3 a 5 años, aunque no se ha demostrado que este cribado mejore los resultados.
Las pruebas de cribado para el cáncer de mama se recomiendan a partir de los 40 años en mujeres con NEM 1 (6).
Referencias del diagnóstico
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.
2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.
3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.
4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al. Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.
5. de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD: The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis. Front Endocrinol 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533
6. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.
Tratamiento de la NEM 1
Resección quirúrgica siempre que sea posible
Tratamiento farmacológico de las endocrinopatías
El tratamiento del hiperparatiroidismo es principalmente quirúrgico, con paratiroidectomía subtotal; sin embargo, el hiperparatiroidismo se repite con frecuencia. La octreotida y el cinacalcet pueden ayudar a controlar la hipercalcemia recurrente o persistente en el posoperatorio.
El prolactinoma generalmente se maneja con agonistas de la dopamina; otros tumores hipofisarios son tratados quirúrgicamente.
Los tumores de las células de los islotes son más difíciles de tratar porque las lesiones suelen ser pequeñas y difíciles de hallar, a menudo son múltiples, y la cirugía por lo general no es curativa. Los tumores pequeños de células de los islotes pancreáticos no funcionantes (< 2 cm) pueden controlarse mediante conducta expectante; el riesgo de metástasis hepáticas es significativamente mayor en tumores > 3 cm (1).
El tratamiento de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos que secretan gastrina (GEP-NET) es complejo. Siempre que sea posible, el tumor se localiza y se extrae. Los tumores más grandes tienen una mayor incidencia de metástasis, por lo que los gastrinomas deben extirparse cuando son más pequeños que un valor umbral, típicamente entre 2 y 3 cm. Si no es posible la localización y/o la eliminación, un inhibidor de la bomba de protones suele permitir un control prolongado de los síntomas generados por las úlceras pépticas.
En pacientes con insulinomas, si no se puede encontrar un solo tumor, se recomienda la pancreatectomía subtotal distal con enucleación de cualquier tumor palpable en la cabeza del páncreas. El diazóxido o un análogo de la somatostatina (octreotida, lanreotida) pueden ayudar a tratar la hipoglucemia. La estreptozocina u otros fármacos citotóxicos pueden aliviar los síntomas al disminuir la carga tumoral.
Los análogos de la somatostatina también pueden bloquear la secreción hormonal de otros tumores pancreáticos no secretores de gastrina, incluyendo tumores carcinoides, y son bien tolerados. Los tratamientos paliativos para los tumores pancreáticos metastásicos son la cirugía de citorreducción hepática y la quimioembolización de la arteria hepática. La estreptozocina, la doxorrubicina y otros fármacos citotóxicos pueden reducir los síntomas al disminuir la carga tumoral.
Debido a que los tumores de neoplasias endocrinas múltiples (NEM) 1 no ocurren simultáneamente, los pacientes tienden a mostrar un alto temor a la aparición de enfermedades por otros tumores por sí mismos o por enfermedades que comienzan en sus familiares. Los estudios indican que esto conduce a una menor calidad de vida (medida por el bienestar emocional y físico), lo que sugiere que la atención médica también debe abordar y tratar la carga psicológica de esta afección (2).
Referencias del tratamiento
1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.
2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.
Conceptos clave
Se debe considerar la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) en pacientes con tumores de paratiroides, páncreas y/o hipófisis, en particular en pacientes con antecedentes familiares de uno o más de estos tumores.
Las principales manifestaciones clínicas son las del exceso de hormonas, especialmente la hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo.
Los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para el gen de la NEM 1 y la evaluación clínica para identificar otros tumores del síndrome.
Los tumores se extirpan cuando sea posible, pero las lesiones son a menudo múltiples y/o difíciles de encontrar.
A veces, el exceso de hormona se puede manejar con medicamentos.
