El melanoma maligno deriva de los melanocitos en una zona pigmentada (p. ej., piel, mucosas, ojos, o sistema nervioso central). Las metástasis se correlacionan con la profundidad de la invasión dérmica. Con metástasis, el pronóstico es malo. El diagnóstico se realiza por biopsia. La resección quirúrgica amplia es el tratamiento de elección para los tumores operables. La enfermedad mestastásica requiere quimioterapia sistémica, aunque es difícil lograr la cura.
(Véase también Generalidades sobre el cáncer de piel).
En 2023, se estima que ocurrieron aproximadamente 97.610 casos nuevos de melanoma en los Estados Unidos, que causaron alrededor de 7.990 muertes (1). El riesgo de por vida es de aproximadamente 2,6% para las personas de ascendencia caucásica, 0,1% para las personas de ascendencia afroamericana y 0,6% para las personas de ascendencia hispana. El melanoma representa < 2% de los cánceres de piel diagnosticados en los Estados Unidos, pero es causante de la mayoría de las muertes por cáncer de piel.
Los melanomas aparecen sobre todo en la piel, aunque también pueden hacerlo en la mucosa bucal, genital, y en la región rectal y en la conjuntiva. Los melanomas también se pueden desarrollar en la capa coroidea del ojo, en las leptomeninges (piamadre o aracnoides) y en los lechos ungueales.
Los melanomas tienen tamaño, forma y color variables (suelen ser pigmentados), y también su propensión a invadir y metastatizar es variable. Las metástasis ocurren por vía linfática y por los vasos sanguíneos. Las metástasis locales causan la formación de pápulas o nódulos satélite en áreas cercanas, que pueden estar pigmentados o no. Pueden ocurrir metástasis hacia la piel u órganos internos y, en ocasiones, se descubren nódulos metastásicos o adenomegalias antes de identificar la lesión primaria.
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Referencia general
1. American Cancer Society: Key Statistics for Melanoma Skin Cancer. Atlanta, American Cancer Society, 2023.
Factores de riesgo para el melanoma
Los factores de riesgo para el melanoma incluyen
La exposición al sol, especialmente las quemaduras solares repetidas con ampollas
El bronceado repetido con rayos ultravioleta A (UVA) o tratamientos con psoraleno más UVA (PUVA)
Cáncer de piel no melanoma
Antecedentes familiares y personales de melanoma
Piel clara, pecas
Los lunares atípicos, en particular > 5
Aumento de la cantidad de nevos melanocíticos
Inmunosupresión
Léntigo maligno
Nevo melanocítico congénito > 20 cm (nevos congénitos gigantes)
Síndrome del lunar atípico (síndrome de nevo displásico)
Síndrome de lunar-melanoma atípico familiar
Mutaciones de oncogenes de la línea germinal, incluyendo BRCA2
Edad avanzada
Los pacientes con antecedentes personales de melanoma tienen un mayor riesgo de volver a presentar lesiones similares. Las personas que tienen familiares de primer grado con antecedentes de melanoma tienen un riesgo mayor (hasta 6 u 8 veces) que aquellos sin antecedentes familiares.
El síndrome de nevo atípico es la presencia de un gran número de lunares (p. ej., > 50), al menos uno de los cuales es atípico y al menos uno de los cuales es mayor de 8 mm de diámetro.
El síndrome de lunar-melanoma atípico familiar se refiere a la presencia de múltiples lunares atípicos y melanomas en ≥ 2 familiares de primer grado; estas personas tienen un riesgo mucho mayor (25 veces) de melanoma.
El melanoma es menos frecuente entre las personas con pigmentación más oscura; cuando ocurre, el lecho ungueal, las palmas y las plantas son más afectadas.
Aproximadamente el 30% de los melanomas se desarrollan a partir de lunares pigmentados (la mitad de lunares típicos y la mitad de lunares atípicos); casi todos los demás se originan en melanocitos de la piel normal. Los lunares atípicos (nevos displásicos) pueden ser precursores del melanoma.
Si bien los melanomas pueden aparecer durante el embarazo, éste no aumenta la probabilidad de que un lunar se transforme en un melanoma; los lunares suelen cambiar de tamaño y se oscurecen de manera uniforme durante el embarazo.
Los melanomas extremadamente raros de la infancia casi siempre se originan a partir de nevos gigantes congénitos.
En todas las personas, se deben evaluar las lesiones que tienen ciertas características preocupantes, como tamaño, bordes irregulares, agrandamiento reciente, oscurecimiento, ulceración o sangrado (véase diagnóstico de melanoma).
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Clasificación del melanoma
Existen 4 tipos principales de melanoma y unos pocos subtipos menores.
Melanoma de extensión superficial
Este tipo constituye el 70% de los melanomas. Suelen ser asintomáticos y ocurren sobre todo en las piernas en las mujeres y el torso en los varones.
La lesión suele ser una placa con áreas irregulares y sobreelevadas, induradas, de color marrón claro u oscuro, que suelen tener manchas de color rojo, azul, blanco o negro y, en ocasiones, nódulos negro azulados. Pueden observarse pequeñas muescas o irregularidades a lo largo de los bordes, con agrandamiento o cambios de color.
En el examen histológico, los melanocitos atípicos invaden de manera característica la dermis y la epidermis. Este tipo de melanoma más comúnmente tiene la activación de mutaciones en el gen BRAF en V600.
Melanoma nodular
Este tipo constituye el 15 al 30% de los melanomas. Puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo y aparece como una pápula o placa de color oscuro, protuberante, con un color que varía entre el gris perlado y el negro. En ocasiones, la lesión contiene poco pigmento o puede ser similar a un tumor vascular.
A menos que se ulcere, el melanoma nodular es asintomático, aunque los pacientes suelen consultar debido a que la lesión se agranda con rapidez.
Melanoma de tipo léntigo maligno
Este tipo constituye el 5% de los melanomas. Tiende a ocurrir en adultos mayores. Se origina de un léntigo maligno (peca de Hutchinson o melanoma maligno in situ—una mácula de color marrón similar a una peca).
El léntigo maligno suele aparecer en la cara u otras áreas expuestas al sol en forma crónica como máculas o parches asintomáticos, planos, de color marrón claro u oscuro, con forma irregular, con manchas marrones más oscuras o negras en la superficie. En el léntigo maligno, tanto los melanocitos normales como los malignos están confinados a la epidermis.
Cuando los melanocitos malignos invaden la dermis, la lesión recibe el nombre de melanoma maligno lentiginoso y el cáncer puede metastatizar.
Este tipo de melanoma más comúnmente tiene mutaciones en el gen C-kit.
Melanoma lentiginoso acral
Este tipo constituye solo el 2 al 10% de los melanomas. La incidencia es probablemente la misma, independientemente de la pigmentación de la piel, pero en las personas de piel oscura el melanoma acral lentiginoso es el más frecuente, pues raras veces se desarrollan otros tipos de melanoma.
El melanoma acral lentiginoso parece en palmas, plantas y piel subungueal, y tiene una histología similar a la del melanoma maligno lentiginoso.
Este tipo de melanoma a menudo tiene mutaciones en el gen C-kit.
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Melanoma amelanótico
El melanoma amelanótico es un tipo de melanoma que no produce pigmento. Puede ser cualquiera de los 4 tipos principales y generalmente se agrupa con las categorías menores de melanoma, como el melanoma spitzoide, el desmoplásico, el neurotrópico y otros.
Es responsable de < 10% de los melanomas, los melanomas amelanóticos pueden ser de color rosa, rojo o marrón claro y pueden tener bordes bien definidos. Su apariencia puede sugerir lesiones benignas, o una forma de cáncer de piel no melanoma, y por lo tanto conducir a un diagnóstico tardío y posiblemente a un peor pronóstico.
Diagnóstico del melanoma
Biopsia
La luz polarizada y la dermatoscopia de contacto por inmersión, pueden ser útiles para distinguir los melanomas de las lesiones benignas. Sin embargo, se debe considerar biopsia y evaluación histológica si los lunares tienen ciertas características preocupantes (conocido como el ABCDE del melanoma):
A: Asimetría— apariencia asimétrica
B: Bordes—bordes irregulares (es decir, no redondos ni ovalados)
C: Color—variación del color dentro del lunar, colores inusuales, o un color muy diferente o más oscuro que otros lunares del paciente
D: Diámetro—> 6 mm
E: Evolución—un lunar nuevo en un paciente > 30 años o un lunar cambiante
A los pacientes con mayor riesgo se les debe enseñar a autoevaluarse para detectar cambios en los lunares ya existentes y a reconocer las características que sugieren melanoma.
Otros signos de alarma incluyen
Agrandamiento o cambio de forma reciente
Cambios en las características de la superficie o la consistencia
Signos de inflamación en la piel adyacente, con posible sangrado, ulceración, prurito o dolor
Sin embargo, un reciente aumento de tamaño, oscurecimiento, ulceración, o sangrado, pueden indicar que el melanoma ya ha invadido la piel en profundidad.
De persistir la duda, la biopsia debe incluir toda la profundidad de la dermis y extenderse un poco más allá de los límites de la lesión. Debido a que el diagnóstico temprano puede salvar la vida y las características del melanoma pueden ser variables, se debe biopsiar cualquier lesión sospechosa. Es posible realizar un diagnóstico más temprano de melanoma si pueden obtenerse muestras para biopsia de las lesiones que tienen color variado (p. ej., marrones o negras con manchas rojas, azules o grises), elevaciones irregulares que son visibles o palpables y bordes con indentaciones angulares o escotaduras.
Se debe hacer biopsia escisional en la mayoría de las lesiones, excepto las que se ubican en áreas anatómicamente sensibles o cosméticamente importantes; en estos casos, se puede hacer una biopsia por raspado amplio. Para lesiones más amplias como el lentigo maligno, las biopsias representativas obtenidas mediante rasurado de varias áreas pueden aumentar el rendimiento diagnóstico. Con los cortes seriados, el patólogo puede determinar el espesor máximo del melanoma. La cirugía radical definitiva no debe preceder al diagnóstico histológico.
Los tumores, particularmente si son metastásicos, a veces se prueban genéticamente para detectar mutaciones, por ejemplo, para sugerir el tratamiento con vemurafenib, un inhibidor de BRAF, para melanomas metastásicos con una mutación V600 en el gen BRAF.
El diagnóstico diferencial incluye carcinoma basocelular y carcinoma espinocelular, queratosis seborreica, lunares atípicos, nevos azules, dermatofibromas, lunares, hematomas (sobre todo en las manos o los pies), malformaciones venosas, granulomas piógenos y verrugas con trombosis focales.
Estadificación
La estadificaicón del melanoma se basa en los criterios clínicos y patológicos y tiene una correlación estrecha con el sistema de clasificación de tumor-ganglios-metástasis (TNM por su sigla en inglés). El sistema de estadificación clasifica los melanomas según se trate de enfermedad local, regional o a distancia:
Estadio I y II: melanoma primario localizado
Estadio III: metástasis a los ganglios linfáticos regionales
Estadio IV: enfermedad metastásica a distancia
El estadio tiene una fuerte correlación con la supervivencia. La biopsia del ganglio linfático centinela, una técnica mínimamente invasiva, es un avance importante en la capacidad de estadificar los cánceres con mayor precisión. Los estudios de estadificación recomendados dependen de la profundidad de Breslow (cuán profundamente han invadido las células tumorales) y de las características histológicas del melanoma; ulceración indica mayor riesgo en melanomas que son < 0,8 mm de profundidad de Breslow (véase tabla Estadificación del melanoma según el espesor y la ulceración). Los estudios de estadificación pueden incluir biopsia del ganglio centinela, pruebas de laboratorio (p. ej., hemograma completo, lactato deshidrogenasa, pruebas de función hepática), radiografía de tórax, tomografía computarizada (TC) y tomografía por emisión de positrones (PET) y están a cargo de un equipo coordinado que incluye dermatólogos, oncólogos, cirujanos generales, cirujanos plásticos y dermatopatólogos.
Estadificación del melanoma localizado basado en el espesor y la ulceración
Estadio | Espesor | Estado de ulceración |
|---|---|---|
0 | Melanoma intraepitelial o in situ | No aplicable |
IA | < 0,8 mm | Sin ulceración |
IB | < 0,8 mm | Con ulceración |
0,8–1,0 mm | Sin ulceración | |
IIA | > 1,0–2,0 mm | Sin ulceración |
IIB | > 1,0–2,0 mm | Con ulceración |
IIIA | > 2,0–4,0 mm | Sin ulceración |
IIIB | > 2,0–4,0 mm | Con ulceración |
IVA | > 4,0 mm | Sin ulceración |
IVB | > 4,0 mm | Con ulceración |
Data from Keung EZ, Gershenwald JE: The eighth edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanoma staging system: implications for melanoma treatment and care. Expert Rev Anticancer Ther 18(8):775-784, 2018. doi: 10.1080/14737140.2018.1489246 | ||
Tratamiento del melanoma
Resección quirúrgica
Posiblemente, radioterapia adyuvante, imiquimod, o crioterapia
Para el melanoma metastásico o irresecable, inmunoterapia (p. ej., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab), terapia dirigida (p. ej., vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) y radioterapia
(Véase también the American Academy of Dermatology Association’s 2019 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)
El tratamiento primario es la resección quirúrgica (resección local amplia). Si bien hay controversia respecto del ancho de los márgenes, la mayoría de los autores coinciden en que un margen lateral de 1 cm libre de tumor es adecuado para las lesiones de < 0,8 mm de espesor. En los tumores < 0,8 mm de espesor, pero con ulceración, se puede considerar la realización de biopsia del ganglio centinela. En las lesiones de mayor espesor, se puede justificar la obtención de márgenes más amplios, cirugía, más radical y biopsia del ganglio centinela.
El melanoma maligno lentiginoso y el léntigo maligno suelen tratarse con resección local amplia y, de ser necesario, injerto cutáneo. La radioterapia intensiva es mucho menos eficaz.
El tratamiento ideal del melanoma in situ es la resección quirúrgica. A veces esto puede lograrse con resecciones en varios tiempos o cirugía micrográfica de Mohs bajo guía microscópica, en la cual se estudian los bordes de los tejidos en forma progresiva hasta que estén libres de tumor (lo que se determina mediante la evaluación microscópica durante la cirugía). Si los pacientes se niegan o no son candidatos a tratamiento quirúrgico (p. ej., debido a comorbilidades o la afección de áreas cosméticamente importantes), se puede considerar imiquimod y crioterapia. La mayoría de los otros métodos terapéuticos no permiten la penetración profunda en los folículos comprometidos, que deben ser eliminados.
Los melanomas diseminados o nodulares suelen tratarse con resección local amplia. Se recomienda el vaciamiento ganglionar cuando los ganglios están comprometidos clínicamente o en la evaluación histológica de la biopsia del ganglio centinela.
Enfermedad metastásica
El tratamiento del melanoma metastásico incluye típicamente
Inmunoterapia
Terapia molecular dirigida
Radioterapia
Rara vez resección quirúrgica
Todos estos tratamientos deben ser considerados en todos los pacientes con melanoma metastásico. Las decisiones finales son generalmente individualizadas y está a cargo de un oncólogo; además pueden depender de la disponibilidad.
La enfermedad metastásica suele ser inoperable, pero en determinados casos pueden extirparse las metástasis localizadas y regionales para ayudar a eliminar la enfermedad residual y prolonga la supervivencia.
La inmunoterapia con anticuerpos anti- muerte programada (programmed death receptor 1, PD-1) (pembrolizumab y nivolumab) polonga la supervivencia. Inhiben el receptor de PD-1 que atenúa las respuestas de las células T efectoras contra los cánceres.
Ipilimumab (un anticuerpo monoclonal contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos [CTLA-4]) es otra forma de inmunoterapia que también puede prolongar la supervivencia. Funciona impidiendo la anergía de las células T, liberando así el sistema inmunitario para atacar las células tumorales. Se prefiere la combinación de un inhibidor de PD-1 y CTLA-4 (nivolumab/ipilimumab), pero también está disponible una combinación de inhibidor de PD-1 y LAG-3 (nivolumab/relatlimab).
La terapia molecular incluye el uso de vemurafenib, dabrafenib y encorafenib, que inhiben la actividad de BRAF (una proteína cinasa), lo que resulta en una disminución o detención de la proliferación de las células tumorales. Estos fármacos han alargado la supervivencia en pacientes con metástasis; el agregado de las enzimas inhibidoras de la proteincinasa activada por mitógeno (MEK) MEK1 y MEK2 (a través de trametinib, cobimetinib y binimetinib) prolonga la supervivencia aún más. Los inhibidores combinados de BRAF y MEK (p. ej., dabrafenib/trametinib, encorafenib/binimetinib, vemurafenib/cobimetinib) están disponibles para pacientes que no son candidatos a la inmunoterapia (1, 2, 3).
No se ha demostrado que la quimioterapia citotóxica mejore la supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica y en general se reserva para los pacientes que no tienen otras opciones.
La radioterapia puede usarse cuando no es posible lograr márgenes de resección seguros debido a la ubicación, en el melanoma desmoplásico, en el melanoma localmente recidivante después de la resección y como tratamiento paliativo en las metástasis cerebrales, pero la respuesta es escasa (4, 5).
Se hallan en estudios las siguientes opciones:
Infusión de células killer activadas por linfocinas o anticuerpos (para la enfermedad en estadio avanzado)
Referencias del tratamiento
1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28(7):1631–1639, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdx176. Clarification and additional information. Ann Oncol 30(11):1848, 2019.
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386(9992):444–451, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4
3. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371(20):1877–1888, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406037
4. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al: Surgery and adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional recurrence. Am J Otolaryngol 34(4):320–322, 2013. doi: 10.1016/j.amjoto.2012.12.014
5. Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al: Results of NCCTG N0275 (Alliance): A phase II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with desmoplastic melanoma. Cancer Med 5(8):1890–1896, 2016. doi: 10.1002/cam4.783
Pronóstico del melanoma
El melanoma puede diseminarse rápidamente y causar la muerte pocos meses después de su detección, aunque la tasa de curación a 5 años de lesiones superficiales diagnosticadas en forma temprana es muy alta. Por lo tanto, la curación depende del diagnóstico y el tratamiento tempranos. Las tasas de supervivencia a 5 años varían de 99,6% para los melanomas localizados a 73,9% para los que presentan diseminación regional y 35,1% para los que tienen metástasis a distancia (1).
Para los tumores de origen cutáneo (melanomas no subungueales ni del sistema nervioso central) que no hicieron metástasis, la tasa de supervivencia varía según el espesor del tumor en el momento del diagnóstico.
Los melanomas de la mucosa (sobre todo los anorrectales) tienen un mal pronóstico, aunque suelen estar bastante limitados en el momento de la detección. Son responsables de la mayor proporción de melanomas en personas de etnia negra, hispana y asiática en comparación con las personas de etnia blanca.
El grado de infiltración linfocitaria, que representa la reacción del sistema de defensa inmunológico del paciente, puede correlacionarse con el nivel de invasión y el pronóstico. Las posibilidades de curación son máximas cuando la infiltración linfocitaria está limitada a las lesiones más superficiales y disminuye en los niveles más profundos de invasión de células tumorales, ulceración e invasión vascular o linfática.
Una nueva prueba disponible comercialmente de la expresión génica puede ayudar a determinar si los pacientes con melanomas estadio I o II están en riesgo alto o bajo de metástasis. Esta prueba aún no se ha agregado a las pautas de consenso; no se recomienda su uso para determinar si los pacientes deberían recibir inmunoterapia.
Referencia del pronóstico
1. National Institutes of Health: Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin. Accedido el 10 de octubre de 2023.
Prevención del melanoma
Debido a que el melanoma se asocia con la exposición a los rayos ultravioleta (UV), se recomienda una serie de medidas para limitar la exposición.
Evitar la exposición al sol: buscar las zonas de sombra, minimizar las actividades al aire libre entre las 10 am y las 4 pm (cuando los rayos del sol son más fuertes), evitar tomar sol y el uso de camas solares
Uso de ropas protectoras: camisas de manga larga, pantalones largos y sombreros de ala ancha
Uso de pantalla solar: al menos factor de protección solar (FPS) 30 con protección UVA/UVB de amplio espectro, usado según las instrucciones (es decir, reaplicar cada 2 horas y luego del baño o de sudar en forma profusa); no debe utilizarse para prolongar la exposición al sol
Sin embargo, la evidencia actual no es suficiente para determinar si estas medidas disminuyen la incidencia o la mortalidad por melanoma.
Conceptos clave
El melanoma representa < 2% de los cánceres de piel diagnosticados en los Estados Unidos, pero es causante de la mayoría de las muertes por cáncer de piel.
El melanoma puede desarrollarse en la piel, las mucosas, la conjuntiva, la capa coroides del ojo, las leptomeninges y el lecho ungueal.
Aunque el melanoma puede desarrollarse a partir de un lunar típico o atípico, la mayoría no se originan en estos.
Los médicos (y pacientes) deben controlar los lunares para detectar cambios en el tamaño, forma, bordes, color, o características de la superficie y de sangrado, ulceración, picazón y dolor.
Se debe biopsiar cualquier lesión sospechosa.
Se deben extirpar los melanomas, en particular cuando no hayan producido metástasis.
Se debe considerar la posibilidad de inmunoterapia (p. ej., pembrolizumab, nivolumab), terapias moleculares dirigidas (p. ej., inhibidores de MEK, inhibidores de BRAF) y radioterapia si el melanoma es irresecable o metastásico.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023
