Fármacos para la Insuficiencia Cardíaca

Dado que la aldosterona puede ser producida fuera del sistema renina-angiotensina, sus efectos adversos no son completamente inhibidos ni siquiera con dosis máximas de inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA II), Por lo tanto, los antagonistas de la aldosterona (también llamados antagonistas de los receptores de mineralocorticoides) se utilizan a menudo, sobre todo en pacientes con síntomas o signos moderados a graves de insuficiencia cardíaca.

Los medicamentos de uso habitual incluyen espironolactona 25 a 50 mg por vía oral 1 vez al día y eplerenona 25 a 100 mg por vía oral 1 vez al día (no causa ginecomastia en varones). Los antagonistas de la aldosterona pueden disminuir la tasa de mortalidad, incluso debido a muerte súbita, en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 30% e insuficiencia cardíaca crónica, o con insuficiencia cardíaca aguda que complica un infarto agudo de miocardio.

Deben suspenderse los suplementos de potasio. Se deben controlar los niveles séricos de potasio y creatinina cada 1-2 semanas durante las primeras 4 a 6 semanas y después de los cambios de dosis. Es preciso descender las dosis cuando la potasemia alcance entre 5,0 y 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L) y suspender el medicamento si la potasemia es > 5,5 mEq/L (5,5 mmol/L), si la creatininemia asciende por encima de 2,5 mg/dL (220 micromol/L) o en presencia de cambios electrocardiográficos asociados con hiperpotasemia. Los antagonistas de la aldosterona no deben usarse en pacientes que reciben tanto un inhibidor de la ECA como un bloqueante de los receptores de angiotensina II debido al riesgo elevado de hiperpotasemia y disfunción renal.

En pacientes con ICrFE, se prefiere un antagonista de aldosterona más un inhibidor de ECA o un BRA sobre la combinación de un inhibidor de ECA y BRA.

En pacientes con ICFpFE, la espironolactona reduce la hospitalización por insuficiencia cardíaca y probablemente reduzca la mortalidad de origen cardiovascular (1). Por lo tanto, los antagonistas de la aldosterona deben usarse en pacientes con ICpFE, especialmente si tienen sobrecarga de volumen y/o antecedentes de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los diuréticos de asa pueden reducirse si es necesario para adaptarse el uso de antagonistas de aldosterona.

Todos los pacientes con ICrFE deben recibir inhibidores de la ECA por vía oral salvo que estén contraindicados (p. ej., debido a una concentración plasmática de creatinina > 2,8 mg/dL [> 250 micromol/L], estenosis bilateral de las arterias renales, estenosis de la arteria renal en un riñón solitario o antecedentes de angioedema secundario a inhibidores de la ECA).

Los inhibidores de la ECA reducen la síntesis de angiotensina II y la degradación de bradicinina, ambos mediadores capaces de actuar sobre el sistema nervioso simpático, la función endotelial, el tono vascular y el desempeño del miocardio. Los efectos hemodinámicos incluyen

• Vasodilatación arterial y venosa

• Disminución sostenida de la presión de llenado del VI durante el reposo y el ejercicio

• Disminución de la resistencia vascular periférica

• Efectos favorables sobre la remodelación ventricular

Los inhibidores de la ECA prolongan la supervivencia y reducen las internaciones por insuficiencia cardíaca. Para los pacientes con aterosclerosis y un trastorno vascular, estos medicamentos reducen el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. En los pacientes con diabetes, retrasan el inicio de la nefropatía. En consecuencia, los inhibidores de la ECA pueden utilizarse en pacientes con disfunción diastólica y cualquiera de los trastornos mencionados.

La dosis de inicio típica debe ser baja (en general, entre una cuarta parte y la mitad de la dosis a la que se desea llegar de acuerdo con la tensión arterial y la función renal); la dosis debe aumentarse gradualmente durante 8 semanas según la tolerancia del paciente, y luego esa dosis debe continuarse de manera indefinida. En general, se administran entre 10 y 20 mg de enalapril 2 veces al día, entre 20 y 30 mg de lisinopril 1 vez al día y 5 mg de ramipril 2 veces al día; existen varios fármacos más.

Si el efecto hipotensor (más notable en pacientes con hiponatremia o depleción de volumen) genera problemas, puede reducirse al mínimo separando la administración de estos fármacos y la de los antihipertensivos, disminuyendo la dosis de los diuréticos indicados en forma concomitante, utilizando un inhibidor de la ECA de acción más prolongada (p. ej., perindopril), o administrando las dosis antes de acostarse. Los inhibidores de la ECA suelen causar una elevación leve o moderada y reversible de la creatininemia debido a la vasodilatación de la arteriola eferente del glomérulo. Una elevación inicial de entre 20 y 30% en la concentración de creatinina no se considera motivo para suspender el fármaco, pero requiere una vigilancia más estrecha, un incremento más lento de las dosis, una disminución de la dosis de los diuréticos o evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos. Dado que el efecto de la aldosterona es menor en estos pacientes, pueden retener potasio (hiperpotasemia), especialmente si reciben suplementos de este catión. En el 5 al 15% de los pacientes aparece tos, que puede deberse a la acumulación de bradicinina, aunque también deben buscarse otras causas. En ocasiones, el paciente presenta un exantema o disgeusia. El angioedema es infrecuente pero puede amenazar la vida del paciente y es una contraindicación para la administración de la ECA. Como alternativa, pueden usarse bloqueantes de los receptores de angiotensina II, aunque a veces se informan reacciones cruzadas. Ambos fármacos están contraindicados durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, deben controlarse las concentraciones séricas de electrolitos y la función renal, que se monitorizan al mes y después de cada aumento significativo de la dosis o cambio en el estado clínico. Si el paciente está deshidratado o experimenta un deterioro de la función renal como resultado de una enfermedad aguda, la dosis del inhibidor de la ECA puede tener que disminuirse o el fármaco suspenderse temporalmente.

En la ICpFE, un ensayo aleatorizado controlado sobre el inhibidor de la ECA perindopril demostró una mejor capacidad de ejercitarse. No mejoró la supervivencia, aunque hubo una alta tasa de cruce de placebo a inhibidor de la ECA en este ensayo (2). Dada la alta prevalencia de hipertensión en la ICpFE, es razonable usar un inhibidor de la ECA para controlar la hipertensión en estos pacientes, ya que estos fármacos pueden tener efectos beneficiosos secundarios sobre la capacidad de ejercicio de estos pacientes.

No se ha demostrado que estos fármacos sean superiores a los inhibidores de la ECA, pero tienen menos probabilidades de causar tos y angioedema; pueden usarse cuando estos efectos adversos contraindican el uso de inhibidores de la ECA.

En la ICrFE crónica, Los inhibidores de la ECA y los BRA son probablemente igualmente efectivos. En general, se indican 160 mg de valsartán 2 veces al día, 32 mg de candesartán 1 vez al día o entre 50 y 100 mg de losartán 1 vez al día, todos por vía oral. La introducción, el ajuste de la dosis al alza y la monitorización de los BRA e inhibidores de la ECA son similares. Al igual que los inhibidores de la ECA, los bloqueantes de los receptores de angiotensina II pueden provocar disfunción renal reversible y la dosis puede tener que reducirse o el fármaco suspenderse en forma temporaria durante un episodio de deshidratación aguda.

Parece poco probable que el agregado de un BRA a un régimen de un inhibidor de la ECA, un beta-bloqueante y un antagonista de la aldosterona sea útil y debe evitarse dado el riesgo de hipercalemia. Si un paciente que está tomando un inhibidor de la ECA o un BRA sigue siendo sintomático, se debe iniciar un antagonista de la aldosterona y/o se debe usar un inhibidor del receptor de angiotensina/neprilisina (ARNI).

En la ICpFE, una gran prueba aleatorizada y controlada sobre candesartán (3) demostró un número reducido de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca recurrente; sin embargo, la hospitalización fue un punto final secundario. En otra prueba, (4) irbesartan no se asoció con una mejoría en los resultados en la ICpFE. Por lo tanto, los BRA solo se deben usar en la ICpFE si ya se están usando para tratar la hipertensión, la enfermedad renal diabética o la microalbuminuria.

Los bloqueantes del receptor de angiotensina están contraindicados durante el embarazo.

Los ARNI son un nuevo fármaco combinado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Incluyen un bloqueante del receptor de angiotensina (BRA) y una nueva clase de inhibidores, neprilisina (p. ej., sacubitril). La neprilisina es una enzima implicada en la degradación de sustancias vasoactivas como el péptido natriurético cerebral (tipo B) y otros péptidos. Al inhibir la degradación del BNP y otros péptidos vasoactivos beneficiosos, estos medicamentos reducen la presión arterial, disminuyen la poscarga y aumentan la natriuresis. Debido a que los inhibidores de neprilisina aumentan los niveles de BNP, los niveles de NTproBNP (que no se incrementan con el medicamento) se deben utilizar en su lugar para ayudar a diagnosticar y controlar la insuficiencia cardíaca.

En la ICrFE, un gran ensayo aleatorizado y controlado (5) comparó sacubitril/valsartan con enalapril en pacientes con clase NYHA (New york Heart Association) II a IV (véase tabla Clasificación de la insuficiencia cardíaca de NYHA). Sacubitril/valsartan redujeron los puntos finales primarios de la mortalidad cardiovascular combinada o las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca; el número necesario a tratar fue 21. Sacubitril/valsartan también redujo la mortalidad por todas las causas. Por lo tanto, se debe considerar el ARNI sacubitril/valsartán en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva estable, particularmente aquellos con síntomas de clase II o III de la NYHA que reciben terapia médica dirigida por la guía óptima y que presentan concentraciones de péptidos natriuréticos elevados antes de iniciar el tratamiento. La evidencia apoya la transición temprana de los pacientes que reciben inhibidores de la ECA/BRA a inhibidores de la neprilisina y bloqueantes del receptor de angiotensina, incluso en el ámbito hospitalario donde los pacientes experimentarán menos congestión pulmonar y pueden tener menos reingresos tempranos.

El sacubitril/valsartan se obtiene en tres dosis: 24/26 mg, 49/51 mg y 97/103 mg, todas se toman por vía oral 2 veces al día. La dosis inicial es de 49/51 mg por vía oral 2 veces al día para pacientes que toman previamente un inhibidor de la ECA o un BRA, y 24/26 mg para pacientes que toman previamente una dosis baja de un inhibidor de la ECA o un BRA (p. ej., ≤ 10 mg de enalapril al día) o en aquellos pacientes que nunca recibieron inhibidores de la ECA/BRA o que tienen presión arterial baja/limítrofe. Los inhibidores de la ECA deben interrumpirse 36 h antes del inicio de sacubitril/valsartan. Los pacientes que toman previamente un bloqueante del receptor de angiotensina pueden simplemente cambiar a sacubitril/valsartan sin esperar que se elimine.

Las complicaciones asociadas con el uso de ARNI incluyen hipotensión, hiperpotasemia, insuficiencia renal y angioedema. El sacubitrilo se combina con valsartán (un BRA) debido al mayor riesgo de angioedema con el uso de sacubitrilo solo o en combinación con un inhibidor de la ECA. Por esta razón, la terapia combinada de ACE/ARNI está absolutamente contraindicada.

En la ICpFE, un ensayo de fase 2 mostró que el ARNI sacubitril/valsartán redujo los niveles de NTproBNP a las 12 semanas y el volumen de la aurícula izquierda a las 36 semanas. El estudio PARAGON HF en una población estable de pacientes con ICpFE mostró una reducción no significativa de la muerte y la hospitalización (6, 7). Sin embargo, las tasas de hospitalización pueden ser más bajas; se necesitan más estudios.

En pacientes con ICrFE, los betabloqueantes, a menos que estén contraindicados (por asma, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o intolerancia significativa previa), son críticos para el tratamiento y un agregado importante a los inhibidores de la ECA en estos pacientes. En la ICrFE, lo ideal es comenzar a administrar los beta-bloqueantes cuando el paciente no presenta signos de congestión pulmonar. Los beta-bloqueantes específicos como carvedilol y succinato de metoprolol (es decir, metoprolol de acción prolongada) aumentan la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la supervivencia y otras variables cardiovasculares importantes en individuos con ICrFE crónica, incluso con síntomas graves.

En pacientes con ICpFE, los beta-bloqueantes no han mostrado beneficios claros en los ensayos clínicos. Sin embargo, los datos de grandes registros han sugerido que el uso de beta-bloqueantes se asocia con mejores resultados en la ICpFE a pesar de la prevalencia relativamente alta de incompetencia cronotrópica (es decir, la incapacidad de aumentar la frecuencia cardíaca en respuesta al aumento de la demanda con el ejercicio) en la ICpFE. Todas los principales guías para la insuficiencia cardíaca recomiendan el beta-bloqueo como terapia de primera línea para los trastornos en los que está indicado el control de la frecuencia ventricular (es decir, el control de la frecuencia ventricular con fibrilación auricular).

La dosis inicial debe ser baja (una cuarta parte de la dosis diaria que se desea alcanzar) y luego debe incrementarse gradualmente durante 8 semanas de acuerdo con la tolerancia del paciente. Los efectos inotrópicos negativos agudos de los beta-bloqueantes pueden causar al inicio depresión cardíaca y retención hídrica. En ese caso, se justifica aumentar temporalmente la dosis de los diuréticos y reducir la velocidad de ascenso de la dosis de los beta-bloqueantes. La tolerancia puede aumentar con el tiempo y deben realizarse todos los esfuerzos posibles para alcanzar las dosis propuestas en un principio. Las dosis habituales por vía oral son carvedilol 25 mg 2 veces al día (50 mg 2 veces al día en pacientes que pesan ≥ 85 kg), bisoprolol 10 mg 1 vez al día y metoprolol entre 50 y 75 mg 2 veces al día (tartrato) o 200 mg 1 vez al día (succinato de liberación prolongada). El carvedilol, un beta-bloqueante no selectivo de tercera generación, también es vasodilatador y bloqueante-alfa-adrenérgico con efectos antioxidantes, por lo que constituye el beta-bloqueante de elección y el más evaluado, aunque también es el más costoso en muchos países. Algunos beta-bloqueantes (p. ej., bucindolol, xamoterol) no parecen ser beneficiosos y, en realidad, pueden ser dañinos.

Durante una descompensación aguda grave, no debe iniciarse la administración de un beta-bloqueante hasta la estabilización del paciente y hasta tener muy pocos signos de retención hídrica. Para los pacientes con ICrFE con exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca que ya toman un betabloqueante, la dosis no debe reducirse ni suspenderse a menos que sea absolutamente necesario. A menudo, la dosis de bloqueantes beta puede continuarse en pacientes con una exacerbación aguda de la insuficiencia cardíaca si la dosis diurética aumenta temporalmente.

Una vez iniciado el tratamiento de la ICrFE, la frecuencia cardíaca y el consumo miocárdico de oxígeno disminuyen, mientras que el volumen sistólico y la presión de llenado no se modifican. Al descender la frecuencia cardíaca, la función diastólica mejora. El llenado ventricular adopta un patrón más normal (más pronunciado en la protodiástole), que parece ser menos restrictivo. En algunos pacientes, la función miocárdica mejora de manera evidente después de 6 a 12 meses, pero esta mejoría puede tardar más; la fracción de eyección y el gasto cardíaco se incrementan y la presión de llenado del ventrículo izquierdo disminuye. La capacidad de ejercicio también mejora.

La digoxina inhibe la bomba de sodio potasio (Na+, K+-ATPasa). Como consecuencia, causa un efecto inotrópico positivo débil, reduce la actividad simpática, bloquea el nodo auriculoventricular (con enlentecimiento de la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular o prolongación del intervalo PR en presencia de ritmo sinusal), disminuye la vasoconstricción e incrementa el flujo sanguíneo renal. La digoxina se excreta por vía renal y su semivida de eliminación oscila entre 36 y 40 h en los pacientes con función renal normal.

No se ha demostrado que la digoxina ejerza un efecto beneficioso sobre la supervivencia, pero cuando se asocia con diuréticos y un inhibidor de la ECA, puede ayudar a controlar los síntomas y disminuir las hospitalizaciones en pacientes con ICrFE. Sin embargo, debido a la disponibilidad de un gran número de tratamientos basados en evidencias para la ICrFE, el uso de digoxina ha disminuido significativamente y está reservado para pacientes con síntomas significativos a pesar del tratamiento óptimo con otros medicamentos para reducir la mortalidad. La digoxina no se debe utilizar en la ICpFE a menos que se use para controlar la frecuencia cardíaca en la fibrilación auricular concomitante o para aumentar la función del ventrículo derecho en pacientes con insuficiencia del ventrículo derecho. La digoxina es más eficaz en pacientes con volúmenes de fin de diástole del ventrículo izquierdo aumentados y tercer ruido cardíaco (S3). La suspensión aguda de la digoxina puede incrementar la tasa de internación y empeorar los síntomas.

En los pacientes con función renal normal, la indicación de 0,125 a 0,25 mg de digoxina por vía oral 1 vez al día en función de la edad, el sexo y el tamaño corporal logra una digitalización completa en alrededor de 1 semana (5 vidas medias). La digitalización más rápida puede llevarse a cabo con 0,5 mg de digoxina por vía intravenosa durante 15 min, seguidos por 0,25 mg por vía intravenosa a las 8 y las 16 h o con 0,5 mg por vía oral, seguidos por 0,25 mg por vía oral a las 8, 16 y 24 h. Los patrones de prescripción pueden variar ampliamente de acuerdo con el médico y el país, pero en general, las dosis indicadas en la actualidad son menores que las que se indicaban en el pasado y se considera que un nivel mínimo de digoxina (entre 8 y 12 horas después de la dosis) de 0,8 a 1,2 ng/mL (1 a 1,5 nmol/L) es preferible. Además, a diferencia del tratamiento de la fibrilación auricular, normalmente hay pocas razones para digitalizar rápidamente (es decir, carga de digoxina) a pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, simplemente iniciar digoxina a 0,125 mg por vía oral 1 vez al día (en pacientes con función renal normal) o digoxina 0,125 mg por vía oral todos los lunes, miércoles y viernes (en pacientes con función renal anormal) es suficiente en pacientes con insuficiencia cardíaca.

La toxicidad de la digoxina es un tema preocupante, en especial en pacientes con disfunción renal y tal vez en las mujeres. Estos pacientes pueden requerir dosis más bajas por vía oral, al igual que los ancianos, los individuos con masa corporal magra disminuida y también los que reciben amiodarona. La digoxina se caracteriza por una ventana terapéutica estrecha. Los efectos tóxicos más importantes son las arritmias que amenazan la vida del paciente (p. ej., fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, bloqueo auriculoventricular completo). La taquicardia ventricular bidireccional, la taquicardia de la unión no paroxística asociada con fibrilación auricular y la hiperpotasemia son signos graves generados por la intoxicación digitálica. El paciente también pueden presentar náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, confusión, ambliopía y, rara vez, xeroftalmia. En presencia de hipopotasemia o hipomagnesemia (a menudo como resultado del uso de diuréticos), dosis y concentraciones séricas más bajas pueden ser tóxicas. Es importante controlar las concentraciones de electrolitos en pacientes que reciben diuréticos y digoxina, de modo de prevenir los desequilibrios siempre que sea posible; los diuréticos ahorradores de potasio pueden ser útiles en estas circunstancias.

Cuando se produce toxicidad por digoxina, debe suspenderse la administración del fármaco, y corregir los desequilibrios electrolíticos (por vía intravenosa si los trastornos son graves y la intoxicación es aguda). Los pacientes con intoxicación grave deben ser internados en una unidad monitorizada y, si se identifican arritmias o la ingesta de una dosis excesiva se asocia con potasemia > 5 mEq/L, debe usarse Fab inmune contra digoxina (fragmentos de anticuerpos ovinos antidigoxina) (> 5 mmol/L). El Fab inmune de digoxina también es útil para la intoxicación por el glucósido debido a la ingestión de vegetales. La dosis depende de la concentración sérica de digoxina en estado estable o de la cantidad total ingerida. Las arritmias ventriculares se tratan con lidocaína o fenitoína. El bloqueo auriculoventricular con frecuencia ventricular lenta puede requerir la colocación temporal de un marcapasos intracavitario. El isoproterenol está contraindicado porque aumenta el riesgo de desarrollar arritmia ventricular.

Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca (en forma independiente de la fracción de eyección subyacente) que presentan sobrecarga de volumen actual o previa deben recibir diuréticos; la dosis corresponde a la mínima que estabilice el peso y alivie los síntomas.

Los diuréticos de asa deben usarse inicialmente para controlar la sobrecarga de volumen, pero su dosis debe reducirse cuando sea posible y utilizar antagonistas de aldosterona.

Los diuréticos de asa de uso común incluyen furosemida, bumetanida y torsemida. La dosis inicial de estos medicamentos depende de si el paciente recibió previamente diuréticos de asa. Las dosis de inicio comunes son: furosemida 20 a 40 mg por vía oral 1 o 2 veces al día, bumetanida 0,5 a 1,0 mg por vía oral 1 vez al día y torsemida 10 a 20 mg por vía oral 1 vez al día. Si es necesario, los diuréticos de asa se pueden ajustar en dosis de furosemida de hasta 120 mg por vía oral 2 veces al día, bumetanida 2 mg por vía oral 2 veces al día y torsemida 40 mg por vía oral 2 veces al día según la respuesta y la función renal. La bumetanida y la torsemida tienen una mejor biodisponibilidad que la furosemida. Cuando se rota entre diferentes diuréticos de asa, deben indicarse dosis equivalentes. 40 mg de furosemida equivalen a 1 mg de bumetanida y ambos son equivalentes a 20 mg de torsemida.

En casos refractarios, pueden usarse diuréticos de asa IV o metolazona de 2,5 a 10 mg por vía oral para lograr un efecto aditivo. La infusión intravenosa de furosemida (entre 5 y 10 mg/hora) u otros diuréticos de asa puede resultar útil en pacientes seleccionados con edema grave. Se debe administrar una dosis en bolo de diurético de asa antes de comenzar una infusión IV y antes de cada aumento en la velocidad de infusión.

Los diuréticos de asa (en particular en combinación con metolazona) pueden causar hipovolemia con hipotensión arterial, hiponatremia, hipomagnesemia e hipopotasemia grave. La dosis del diurético que se administra en un episodio agudo suele poder reducirse gradualmente; el objetivo es la dosis más baja que permita mantener estable el peso y controlar los síntomas. A medida que el paciente se recupera de la insuficiencia cardíaca, el medicamento puede suspenderse si otros fármacos mejoran la función cardíaca y eliminan los síntomas de la insuficiencia cardíaca. La indicación de dosis de diuréticos superiores a las necesarias disminuye el gasto cardíaco, compromete la función renal, causa hipopotasemia y aumenta la tasa de mortalidad. Deben medirse las concentraciones séricas de electrolitos y la función renal, en un principio todos los días (cuando los diuréticos se infunden por vía intravenosa) y luego en función del cuadro clínico, en particular después de un incremento de la dosis.

Se debe agregar un antagonista de la aldosterona, sea espironolactona o eplerenona, al comienzo del tratamiento para contrarrestar la pérdida de potasio asociada con las dosis más altas de diuréticos de asa. Puede producirse una hiperpotasemia, especialmente cuando también se consumen inhibidores de la ECA o bloqueantes de los receptores de angiotensina II, por lo que deben controlarse las concentraciones de electrolitos, sobre todo durante una enfermedad deshidratante que provoque disfunción renal. Los antagonistas de la aldosterona pueden ser beneficiosos en particular en pacientes con insuficiencia crónica del ventrículo derecho en los cuales la congestión hepática aumenta los niveles de aldosterona y reduce su metabolismo. Para reducir el riesgo de hipercalemia, los antagonistas de aldosterona generalmente se deben administrar solo a pacientes cuyo nivel de potasio es < 5 mEq/L (< 5,0 mmol/L), la creatinina sérica es < 2,5 mg/dL (< 221 micromol/L), y la TFG es > 30 mL/min/1,73 m². Además, debe tenerse en cuenta que la dosis equivalente de eplerenona es el doble que la de espironolactona (es decir, espironolactona 25 mg = eplerenona 50 mg).

En condiciones normales, no suelen usarse tiazidas como monoterapia, salvo que se empleen como tratamiento de la hipertensión arterial; sin embargo, se puede agregar un diurético tiazida a uno de asa para aumentar la diuresis y reducir la dosis del diurético de asa. La hidroclorotiazida, la metolazona y la clortalidona se pueden usar de esta manera.

A los pacientes fiables se les enseña a tomar dosis adicionales de diuréticos cuando aumentan de peso o descubren edema periférico. Estos pacientes deben buscar atención médica urgente si la ganancia de peso persiste.

Los antagonistas del receptor de vasopresina (hormona antidiurética) no se utilizan con frecuencia a pesar de que pueden ser útiles en casos de hiponatremia grave refractaria en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Existe una corriente de sodio/potasio que se desplaza hacia adentro a través de un cierto canal cerrado (canal extraño o "f") en las células del nódulo sinusal (marcapasos cardíaco) ubicadas en la cara posterior de la aurícula derecha. Esta corriente a veces se denomina corriente interna extraña (funny) (I_f). La inhibición de esta corriente prolonga el tiempo necesario para lograr la despolarización crítica espontánea de las células marcapasos y, por lo tanto, disminuye la frecuencia cardíaca.

La ivabradina es un bloqueante interno I_f de los canales que actúa en el nodo sinusal para ralentizar la frecuencia cardíaca. Dado que los receptores solo están presentes en las células del marcapasos cardíaco, estos fármacos no tienen otros efectos cardíacos (es decir, no afectan directamente la contractilidad), y no son útiles para el tratamiento en pacientes que no presentan ritmo sinusal. En la actualidad la ivabradina está actualmente recomendado para su uso en pacientes con ICrFE que tienen insuficiencia cardíaca sintomática, ritmo sinusal normal y frecuencia cardíaca > 70 latidos/minuto a pesar del tratamiento médico dirigido por la guía (que debe incluir bloqueantes beta). Típicamente, los pacientes que pueden beneficiarse con ivabradina son aquellos con ICrFE que tienen síntomas NYHA (New York Heart Association) de clase II o III (véase tabla Clasificación de la insuficiencia cardíaca NYHA) y frecuencia cardíaca > 70 latidos/minuto y reciben la dosis objetivo de beta-bloqueante o no pueden tolerar un aumento adicional en la dosis de beta-bloqueante (8).

La dosis inicial de ivabradina es de 2,5 a 5 mg por vía oral 2 veces al día, titulada a intervalos de 2 semanas hasta una frecuencia cardíaca de 50 a 60 latidos/minuto; la dosis máxima es de 7,5 mg 2 veces al día.

La ivabradina es actualmente el único fármaco en esta clase.

Los inhibidores de SGLT2 se utilizan para el tratamiento de la diabetes con el fin de bloquear la reabsorción de glucosa, lo que causa glucosuria y disminución de la glucosa plasmática. También pueden tener efectos sobre el miocardio y la vasculatura. Estos medicamentos habían demostrado previamente que previenen la aparición de insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2. Se demostró que un miembro de esta clase, la dapagliflozina, mejora los síntomas y la calidad de vida y disminuye la hospitalización y la mortalidad en pacientes con ICrFE cuando se agrega a la atención estándar de pacientes con niveles elevados de péptidos natriuréticos; el beneficio fue similar en pacientes con y sin diabetes (9). En un ensayo clínico reciente, se demostró queel agregado del inhibidor de SGLT2 empagliflozina a la terapia habitual reduce las hospitalizaciones y la muerte de los pacientes con ICpFE, con o sin diabetes (10).

La dapagliflozina y la empagliflozina pueden administrarse en dosis de 10 mg por vía oral una vez al día. Con el tratamiento, se produce una reducción leve (10 a 15%) en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) que no progresa, glucosuria y una pequeña reducción en el peso corporal. Los riesgos incluyen infección micótica genital, y en pacientes con diabetes, un riesgo muy pequeño de hipoglucemia y cetoacidosis diabética. Estos fármacos generalmente no están indicados en pacientes con diabetes tipo I, tensión arterial baja, eGFR baja (< 30 mL/min/1,73 m²) o que empeora rápidamente la función renal.

Otros inhibidores de SGLT2 (p. ej., canagliflozina, ertugliflozina) no se han estudiado directamente en la insuficiencia cardíaca, pero el análisis secundario de estudios sobre diabetes sugiere que también pueden ser beneficiosos.

La hidralazina y el dinitrato de isosorbida pueden ayudar a los pacientes que no toleran los inhibidores de la ECA ni los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (en general, debido a una disfunción renal significativa), aunque pocos estudios confirman el beneficio de esta combinación a largo plazo. Sin embargo, en pacientes de ascendencia africana se ha demostrado que esta combinación agregada a la terapia estándar reduce la mortalidad y la hospitalización y mejora la calidad de vida. Dado que son vasodilatores, mejoran los parámetros hemodinámicos, reducen la insuficiencia valvular y aumentan la capacidad de realizar ejercicio sin causar un compromiso renal significativo.

Cuando se utiliza en lugar de la terapia con ECA/BRA, la dosis inicial de hidralazina es de 25 mg por vía oral 4 veces al día, que se incrementa cada 3 a 5 días hasta alcanzar una dosis total de 300 mg/día, aunque algunos pacientes no son capaces de tolerar > 200 mg/día debido a que desarrollan hipotensión arterial. La dosis inicial de dinitrato de isosorbida es de 20 mg por vía oral 3 veces al día (con un intervalo libre de nitratos de 12 horas) y se aumenta hasta alcanzar una dosis de entre 40 y 50 mg 3 veces al día. No pudo confirmarse si las dosis más bajas (empleadas con frecuencia en la práctica clínica) proporcionan beneficios a largo plazo. En general, los vasodilatadores se sustituyeron en la práctica por inhibidores de la ECA, que se administran con mayor facilidad, suelen tolerarse mejor y producen mayores beneficios comprobados.

Cuando se agrega a la terapia ECA/BRA, la terapia con hidralazina-nitrato puede beneficiar a los pacientes de ascendencia africana con ICrFE. En este caso, la dosis inicial de hidralazina es 37,5 mg y de dinitrato de isosorbida 20 mg por vía oral 3 veces al día, con una dosis máxima de 75 mg y 40 mg 3 veces al día. Estas dosis también están disponibles como una combinación de dosis fija. La decisión de agregar o sustituir terapia con nitrato de hidralazina a un inhibidor de la ECA/BRA en pacientes de ascendencia africana con IC depende de cada paciente y con frecuencia se determina de acuerdo con la tolerancia a los fármacos y la carga de los síntomas. En general, la terapia con inhibidores del SRAA (inhibidores de la ECA, BRA o IRNA) se debe utilizar en esta población, si se tolera.

Los nitratos solos pueden aliviar los síntomas de la insuficiencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICrFE); a los pacientes se les puede enseñar a usar un aerosol de nitroglicerina sublingual según sea necesario para la disnea aguda y un parche transdérmico para la disnea nocturna o de esfuerzo. En la ICrFE, los nitratos son seguros, eficaces y se toleran bien; en particular, son útiles en pacientes con insuficiencia cardíaca y angina. Sus efectos adversos abarcan hipotensión arterial y cefaleas. El mononitrato de isosorbida se ha probado en la ICpFE (11), donde se demostró que se asocia con un aumento de los efectos adversos (p. ej., dolor de cabeza) y una actividad física reducida. Por lo tanto, se debe evitar el uso sistemático de nitratos de acción prolongada en la ICrFE.

Otros vasodilatadores, como los bloqueantes de los canales de calcio, no se usan para el tratamiento de la disfunción sistólica. Las dihidropiridinas de duración breve (p. ej., nifedipina) y las no dihidropiridinas (p. ej., diltiazem, verapamilo) pueden ser nocivas. No obstante, la amlodipina y la felodipina son fármacos mejor tolerados y pueden ser útiles en pacientes con insuficiencia cardíaca y angina o hipertensión arterial asociada. Ambos fármacos pueden causar edema periférico; rara vez la amlodipina produce edema de pulmón. La felodipina no debe tomarse con zumo de uva dado que incrementa significativamente sus concentraciones plasmáticas y sus efectos adversos a través de la inhibición del metabolismo del citocromo P-450. En los pacientes con ICpFE, los bloqueantes de los canales de calcio dihidropiridinas como amlodipina se pueden usar según sea necesario para tratar la hipertensión o la isquemia; los no dihidropiridinas como diltiazem o verapamilo se pueden usar para controlar la frecuencia cardíaca en la fibrilación auricular. El verapamilo suele usarse en pacientes con miocardiopatía hipertrófica.

Varios fármacos inotrópicos positivos fueron evaluados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca pero, salvo la digoxina, todos aumentaron la tasa de mortalidad. Estos medicamentos pueden agruparse por su modo de acción como adrenérgicos (noradrenalina, adrenalina, dobutamina, dopamina) o no adrenérgicos (enoximona, milrinona, levosimendan [sensibilizadores al calcio]). Las infusiones intravenosas regulares de inotrópicos (p. ej., dobutamina) en pacientes ambulatorios se intentaron previamente, pero se encontró que aumentan el riesgo de morir y no se recomiendan. Sin embargo, las infusiones continuas ambulatorias de inotrópicos como la dobutamina o la milrinona se pueden utilizar con fines paliativos en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda grave.

Vericiguat es un estimulador oral de la guanilato ciclasa soluble que potencia la vía cíclica de la guanosina monofosfato (GMP) y sensibiliza la guanilato ciclasa soluble al óxido nítrico endógeno, lo que produce vasodilatación pulmonar. Un ensayo clínico en pacientes con ICrFE crónica sintomática con evidencia de empeoramiento de la IC mostró una reducción de la mortalidad cardiovascular o de las hospitalizaciones por IC en pacientes aleatorizados para recibir vericiguat (12). Por lo tanto, el vericiguat puede ser una opción para mejorar los resultados en los pacientes con ICrFE con empeoramiento de los síntomas de la IC.

1. 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

2. 2. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al: The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J 27:2338–2345, 2006. doi: 10.1093/eurheartj/ehl250

3. 3. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. doi: 10.1016/S0140-6736(03)14285-7

4. 4. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 359:2456–2467, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa0805450

5. 5. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 371:993–1004, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1409077

6. 6. Solomon SD, McMurray JJ, Anand IS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 381:1609–1620, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1908655

7. 7. McMurray JJV, Jackson AM, LAM CSP, et al: Effects of sacubitril-valsartan Versus valsartan in women compared with men with heart failure and preserved ejection fraction: Insights From PARAGON-HF. Circulation 41(5):338–351, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491

8. 8. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al: Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 376(9744):875–885, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1

9. 9. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 381(21):1995–2008, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

10. 10. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al: Empagliflozin in heart failure with a preserved ejection fraction. N Engl J Med 385(16):1451-1461, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Epub 2021 Aug 27. PMID: 34449189.

11. 11. Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al: Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 373:2314–2324, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1510774

12. 12. Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al: Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 382(20):1883–1893, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915928