La pubertad precoz es el comienzo de la maduración sexual antes de la edad promedio. El diagnóstico se realiza por comparación con estándares poblacionales, radiografías de la mano y muñerca izquierdas para evaluar la maduración esquelética e investigar crecimiento óseo acelerado, y determinación de las concentraciones séricas de gonadotropinas y esteroides gonadales y suprarrenales. El tratamiento depende de la causa.
En las niñas, la primera pauta puberal suele ser el desarrollo mamario (telarca), seguido poco después de la aparición de vello púbico (pubarca) y vello axilar, y más adelante, del primer período menstrual (menarca), que tradicionalmente ocurre 2 a 3 años después de la telarca.
Puberty—When Female Sexual Characteristics Develop
Las barras indican los rangos normales. |
En los varones, la primera pauta puberal suele ser el crecimiento testicular, seguido de crecimiento del pene y aparición de vello púbico y axilar.
Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas
Las barras indican los rangos normales. No hay un promedio disponible para el cambio de las características físicas. |
En ambos sexos, la aparición de vello púbico y axilar se denoma adrenarquia. La adrenarca puede ocurrir antes de la gonadarca en aproximadamente el 10% de los niños (adrenarca prematura). Aunque gonadarca y adrenarca pueden tener signos superpuestos, están reguladas de forma independiente.
La definición de pubertad precoz ha sido tradicionalmente antes de los 8 años en las niñas o de los 9 años en los varones. Sin embargo, la definición actual depende de estándares poblacionales fiables referidos al inicio de la pubertad (es decir, cuando se producen las pautas puberales); como el comienzo parece ser más temprano en los Estados Unidos, sobre todo en las mujeres, están revaluándose estos estándares tradicionales. El desarrollo mamario ocurre cada vez con mayor frecuencia a edades más tempranas. Esta tendencia está reflejando la epidemia de obesidad, con un índice de masa corporal (> percentil 85) asociado con telarca anterior.
Las diferencias raciales y étnicas también pueden desempeñar un papel; por ejemplo, los cambios mamarios tempranos se observan en un mayor porcentaje de niñas negras (23,4% a los 7 años, 42,9% a los 8 años) en comparación con las niñas blancas (10,4% a los 7 años, 18,3 % a los 8 años) y las niñas hispanas (14,9% a los 7 años, 30,9% a los 8 años) (1). El límite inferior de la pubertad puede ser de 7 años para las niñas de ascendencia caucásica y de 6 años para las niñas de ascendencia africana, pero estas afirmaciones siguen siendo controvertidas. La media de edad para el desarrollo mamario inicial es de alrededor de 9,5-10 años en las niñas blancas y 8,5-9 años en las niñas negras (rango, 8-13 años). La edad media para el crecimiento del vello púbico es de 9,5 años para las niñas de etnia negra y de 10,5 años para las niñas de etnia blanca. Sin embargo, la edad de la menarca no ha bajado tan drásticamente, con una disminución media de tan sólo 3 meses en los últimos 30 años (edad media de 11,5 años en las niñas negras y 12,5 años en las niñas blancas). Estos hallazgos implican que las guías para evaluar trastornos que causan pubertad precoz pueden ser interpretadas de manera más flexible si los niños son sanos y se proyecta que alcancen su talla adulta potencial completa.
Referencia general
1. Biro FM, Galvez MP, Greenspan LC, et al. Pubertal assessment method and baseline characteristics in a mixed longitudinal study of girls. Pediatrics. 2010;126(3):e583-e590. doi:10.1542/peds.2009-3079
Clasificación de la pubertad precoz
La pubertad precoz puede dividirse en 2 tipos:
Dependiente de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) (pubertad precoz central)
Pubertad precoz independiente de GnRH (efectos de las hormonas sexuales periféricas)
La pubertad precoz dependiente de GnRH es más común en general y de 5 a 10 veces más frecuente en las niñas. En la pubertad precoz dependiente de GnRH, se activa el eje hipotálamo-hipofisario, lo que determina aumento de tamaño y maduración de las gónadas, desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y ovogénesis o espermatogénesis.
La pubertad precoz independiente de GnRH es mucho menos frecuente. El desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se debe a las altas concentraciones circulantes de estrógenos o andrógenos, sin activación del eje hipotálamo-hipofisario.
Asimismo, la pubertad precoz puede clasificarse según se produzca gonadarquia o adrenarquia. En las niñas, la gonadarquia comprende desarrollo mamario, cambio del hábito corporal, crecimiento del útero y, en último término, menarca. En los varones, la gonadarquia incluyen aumento de tamaño tescitular, crecimiento fálico, aparición inicial de vello púbico, facial y axilar, olor corporal adulto y grasitud facial o acné. La adrenarquia tanto en niñas como en varones implica la aparición de vello corporal, olor corporal y acné.
El desarrollo puberal incompleto o no sostenido es común, con mayor frecuencia como una telarca o adrenarca prematura. Las niñas con telarca prematura suelen mostrar el desarrollo mamario durante los primeros 2 años de vida, pero este cambio no va acompañado de los niveles hormonales de la pubertad, la menarca, la edad ósea avanzada en la radiografía, los efectos de los andrógenos o aceleración del crecimiento. La adrenarca prematura aislada tampoco se asocia con el desarrollo puberal progresivo.
Los niños con adrenarca prematura pueden tener signos de producción de andrógenos suprarrenales (p. ej., vello púbico, acné, olor corporal) que progresan lentamente por lo general sin aceleración del crecimiento lineal. La adrenarca prematura puede estar asociada con el desarrollo posterior del síndrome de ovario poliquístico en la adolescencia.
Etiología de la pubertad precoz
Pubertad precoz dependiente de GnRH
En la mayoría de las niñas afectadas, no puede identificarse una causa específica. En ausencia de síntomas o signos específicos de enfermedad del sistema nervioso central, la probabilidad de una anormalidad intracraneana depende de la edad más joven de inicio de la pubertad (< 6 años en las niñas) y el sexo del niño (más frecuente entre los varones).
En general, los varones afectados tienen más probabilidades de tener una patología craneal identificable que las niñas (13 frente a 2% en un estudio de 205 niños) (1). Estas lesiones son tumores intracraneales, en especial del hipotálamo o de la región de la glándula pineal, que incluyen hamartomas, gliomas, germinomas y adenomas.
La neurofibromatosis y algunos otros trastornos raros también se han vinculado con pubertad precoz.
La pubertad precoz dependiente de GnRH también puede surgir por causas iatrogénicas (p. ej., cirugía, radiación o quimioterapia para el cáncer).
Un antecedente familiar de pubertad precoz dependiente de GnRH es otro factor de riesgo. Se han identificado mutaciones en varios genes hasta la fecha, pero las pruebas aún son preliminares
Pubertad precoz independiente de GnRH
La etiología de la pubertad precoz independiente de GnRH depende del efecto de la hormona sexual predominante (estrogénica o androgénica), y los cambios físicos son a menudo notablemente discordantes del desarrollo puberal normal.
Los efectos estrogénicos son causados principalmente por quistes foliculares ováricos; otras causas son tumores de células de la granulosa-teca y síndrome de McCune-Albright (una tríada de quistes foliculares, displasia fibrosa poliostótica y manchas café con leche).
Los defectos enzimáticos suprarrenales, específicamente la hiperplasia suprarrenal congénita, son la forma patológica más común de exceso de andrógenos en los niños de ambos sexos.
En los varones, las causas adicionales de pubertad precoz independiente de GnRH son precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas (secundaria a una mutación activadora del gen de los receptores de hormona luteinizante [LH]), tumores testiculares productores de testosterona, rara vez la producción de gonadotropina coriónica humana subunidad beta ectópica de ciertos tumores (debido a la activación de receptores de LH en los testículos) y, en ocasiones, síndrome de McCune-Albright.
Referencia de la etiología
1. Hansen AB, Renault CH, Wøjdemann D, et al: Neuroimaging in 205 consecutive Children Diagnosed with Central Precocious Puberty in Denmark. Pediatr Res 93(1):125-130, 2023. doi: 10.1038/s41390-022-02047-2
Signos y síntomas de la pubertad precoz
Los cambios físicos suelen ser los de la pubertad normal para un niño de ese sexo, con la excepción de la edad de inicio.
En las niñas, se observa desarrollo mamario y aparición de vello púbico o axilar. Pueden comenzar a menstruar.
En los varones, aparece vello facial, axilar y púbico, y se observa crecimiento del pene, con o sin aumento de tamaño de los testículos, dependiendo de la etiología.
En uno u otro sexo, pueden aparecer cambios de comportamiento, del olor corporal y acné.
El brote de crecimiento puberal se observa en ambos sexos (con pubertad precoz-intermedia en las niñas, pubertad intermedia-tardía en los varones), pero el cierre prematuro de las epífisis determina la talla adulta baja. En la pubertad precoz, los ovarios o los testículos aumentan de tamaño, lo que no se observa en la adrenarca precoz aislada.
Diagnóstico del diagnóstico de la pubertad precoz
Radiografías para evaluar edad ósea
Determinación de la concentración sérica de hormonas
Posiblemente, ecografía pelviana y RM encefálica
El diagnóstico de la pubertad precoz es clínico. Se efectúan radiografías de la mano y la muñeca izquierdas para investigar maduración esquelética acelerada secundaria al efecto de las hormonas sexuales. A menos que la anamnesis y el examen físico sugieran una alteración, no se requiere ninguna evaluación adicional en niños con pautas puberales que se encuentran dentro del año de los estándares poblacionales. Las niñas y los varones con adrenarca prematura aislada y las niñas con telarca prematura tampoco requieren evaluación adicional en tanto las radiografías confirmen que no hay aceleración de la maduración esquelética.
Cuando es necesaria una mayor evaluación, los análisis de sangre deben ser elegidos de acuerdo con las características presentes. Para los pacientes que tienen efectos principalmente androgénicos, las pruebas iniciales más útiles incluyen mediciones de testosterona total, sulfato de dehidroepiandrosterona, 17-hidroxiprogesterona, y la hormona luteinizante (LH); todo debe medirse utilizando ensayos de alta sensibilidad diseñados para los pacientes pediátricos y preferiblemente por la mañana. La medición de las concentraciones matutinas de LH (por las siglas en inglés de Hormona luteinizante) es la mejor prueba bioquímica inicial para el diagnóstico de la pubertad precoz dependiente de GnRH, con valores> 0,2 a 0,3 mUI/L (> 0,2 a 0,3 unidades/L) considerados puberales (1), dependiendo del ensayo. Para pacientes que solo experimentan los efectos de los estrógeno, los paneles de cribado más útiles para las niñas incluyen LH ultrasensible y estradiol, y, para los niños, LH, subunidad beta de gonadotropina coriónica humana, y estradiol. Los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) tienen una utilidad más limitada para diferenciar a los niños con pubertad precoz dependiente de GnRH de las variantes no progresivas.
La ecografía pélvica y suprarrenal puede ser útil si cualquiera de los niveles de esteroides están elevados. Se puede indicar una RM del cerebro para descartar anomalías intracraneales en mujeres < 6 años, en varones con pubertad precoz dependiente de GnRH, o en cualquier niño con pubertad precoz dependiente de GnRH y síntomas centrales (p. ej., cefaleas, cambios visuales).
Se puede considerar la realización de una prueba de estimulación con GnRH para confirmar la pubertad precoz dependiente de GnRH cuando las pruebas iniciales no son concluyentes en el contexto de una pubertad clínicamente progresiva. Anteriormente, se utilizó una prueba de estimulación de 1 hora con el agonista de GnRH gonadorelina, pero debido a que la gonadorelina ya no está disponible, se utilizan otros agonistas de la GnRH, como leuprolida. Se pueden indicar pruebas de estimulación con GnRH porque un agonista de GnRH ejerce un esfuerzo estimulador inicial sobre las gonadotropinas. Se administra acetato de leuprolide por vía subcutánea y se miden LH, FSH, testosterona (solo en los niños) y estradiol (solo en las niñas) a las 0, 1 y 2 h. A las 24 horas de la administración de leuprolida puede medirse el estradiol para mejorar la sensibilidad de la prueba (se considera puberal si > 50 pg/mL [> 184 pmol/L]) (2).
En la pubertad precoz dependiente de GnRH, las respuestas de gonadotropinas son puberales, con niveles estimulados de LH > 5 mUI/L (> 5 unidades/L) en respuesta a leuprolida (1). En la pubertad precoz independiente de GnRH, las respuestas de gonadotropinas a leuprolida son prepuberales.
Los estudios genéticos pueden considerarse en casos familiares de pubertad precoz dependiente de GnRH, pero esto sigue siendo controvertido.
Referencias del diagnóstico
1. Bangalore Krishna K, Fuqua JS, et al: Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357-372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Sathasivam A, Garibaldi L, Shapiro S, et al: Leuprolide stimulation testing for the evaluation of early female sexual maturation. Clin Endocrinol (Oxf) 73(3):375-381, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2265.2010.03796.x
Tratamiento de la pubertad precoz
Para la pubertad precoz dependiente de GnRH, terapia con agonistas de GnRH
Para la pubertad precoz independiente de GnRH, terapia antagonista de andrógenos o estrógeno
Rara vez, resección del tumor
Si las pautas puberales se encuentran dentro de los estándares establecidos para la población con diferencia de no más de 1 año, basta con tranquilizar al paciente y efectuar exámenes regulares. No es necesario el tratamiento de la adrenarquia o la telarca, pero se justifica reexploración regular para controlar la aparición más tardía de pubertad precoz.
Pubertad precoz dependiente de GnRH
Para la pubertad precoz dependiente de GnRH, la secreción hipofisaria de LH y FSH puede suprimirse con agonistas de GnRH. La decisión de tratar con agonistas de GnRH depende de la edad del paciente, la velocidad de progresión puberal, la velocidad de crecimiento en talla y la velocidad de maduración esquelética en la radiografía para determinar la edad ósea. Los agonistas de la GnRH pueden usarse para preservar la talla adulta, y los niños más pequeños (niñas < 7 años y niños < 9 años) que presentan una progresión más rápida de los cambios puberales se benefician más; tamién podrían usarse para aliviar el estrés psicosocial (los datos que avalan el impacto potencial de esta intervención son más limitados). La decisión de suspender el tratamiento debe ser individualizada y debe considerarse cuando los pares del niños progresan simultáneamente hacia la pubertad.
Los regímenes terapéuticos consisten en inyecciones de acetato de leuprolida (subcutánea o IM), inyecciones de triptorelina (IM) o implantes de histrelina (que se cambian anualmente). Las respuestas al tratamiento deben controlarse cada 3 a 6 meses, y las dosis del fármaco deben modificarse en consecuencia, en general hasta las 11 años en las niñas y los 12 años en los varones (1, 2).
En las niñas con síndrome de McCune-Albright, se han utilizado los inhibidores de la aromatasa, como letrozol y anastrazol, con grados diversos de éxito para reducir el estradiol.
Pubertad precoz independiente de GnRH
Si la pubertad precoz independiente de GnRH en varones se debe a precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas o a síndrome de McCune-Albright, los antagonistas de los andrógenos (p. ej., espironolactona) mejoran los efectos del exceso de andrógenos. El antimicótico ketoconazol reduce la testosterona en varones con precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas.
Si la pubertad precoz independiente de la GnRH se debe a un tumor productor de hromonas (p. ej., tumores de células de la granulosa-teca en las niñas, tumores testiculares en los varones), éste debe ser resecado. Sin embargo, las niñas requieren seguimiento prolongado para detectar recidivas en el ovario contralateral (3, 4).
Referencias del tratamiento
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Kilberg MJ, Vogiatzi MG: Approach to the Patient: Central Precocious Puberty. J Clin Endocrinol Metab 108(8):2115-2123, 2023. doi: 10.1210/clinem/dgad081
3. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
4. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Conceptos clave
La pubertad precoz es el comienzo de la maduración sexual antes de la edad promedio basada en los estándares de la población.
Por lo general, las características sexuales secundarias se desarrollan prematuramente debido a que el eje hipotálamo-hipófisis se activa (pubertad precoz GnRH-dependiente); a menudo la causa es idiopática, pero algunos niños tienen una anomalía del sistema nervioso central.
Con menos frecuencia, la causa es los altos niveles circulantes de estrógenos o andrógenos (pubertad precoz independiente de GnRH) causados por la hiperplasia suprarrenal congénita o varios tumores gonadales.
El diagnóstico se realiza mediante radiografías para determinar la edad ósea y la medición de LH, y testosterona (en varones), y estradiol (en niñas).
Tratar la pubertad precoz GnRH-dependiente con los agonistas de GnRH leuprolida, triptorelina, o histrelina.
Tratar la pubertad precoz GnRH-independiente sobre la base de la causa, que incluye la administración de andrógenos o antagonistas de estrógeno y la exéresis de los tumores.
