La hipersensibilidad a los fármacos es una reacción inmunitaria contra un fármaco. Los síntomas van desde leves hasta graves e incluyen el exantema, la anafilaxia y la enfermedad del suero. El diagnóstico es clínico; las pruebas cutáneas a veces son útiles. El tratamiento es la suspensión del fármaco, tratamiento de apoyo (p. ej., antihistamínicos) y a veces desensibilización.
(Véase también Generalidades sobre los trastornos alérgicos y atópicos.)
La hipersensibilidad a los fármacos difiere de los efectos adversos y tóxicos que pueden deberse a los problemas generados por las interacciones farmacológicas.
Fisiopatología de la hipersensibilidad a fármacos
Algunos fármacos proteicos y polipeptídicos grandes (p. ej., insulina, anticuerpos terapéuticos) pueden estimular directamente la producción de anticuerpos. Sin embargo, la mayoría de los fármacos actúan como haptenos y se unen de forma covalente a proteínas del suero o fijadas a células, incluidos los péptidos en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La unión hace que la proteína sea inmunogénica, lo que estimula la producción de anticuerpos contra el fármaco, las respuestas del linfocito T contra el fármaco o ambas. Los haptenos también pueden unirse directamente a las moléculas de la clase II del MHC y activar directamente al linfocito T. Algunos fármacos actúan como prohaptenos. Los prohaptenos se convierten en haptenos ccuando son metabolizados; p. ej., la penicilina no es antigénica, pero su principal producto de degradación, el ácido bencilpeniciloico, puede combinarse con proteínas tisulares y formar un bencilpeniciloil (BPO), un determinante antigénico importante. Algunos fármacos se unen y estimulan a los receptores del linfocito T (TCR) directamente; está determinándose la importancia clínica de esta unión no hapténica al TCR (1).
No está claro cómo se produce la sensibilización primaria ni cómo participa inicialmente el sistema inmunitario, pero una vez que un fármaco estimula una respuesta inmunitaria, pueden producirse reacciones cruzadas con otros fármacos dentro y entre clases de fármaco. Por ejemplo, es muy probable que los pacientes alérgicos a la penicilina reaccionen a penicilinas semisintéticas (p. ej., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina). En los primeros estudios, con sesgos de diseño, alrededor del 10% de los pacientes que tenían antecedentes no confirmados de sensibilidad a la penicilina reaccionó a las cefalosporinas, que tienen una estructura parecida a los beta-lactámicos; este hallazgo ha sido citado como evidencia de reactividad cruzada entre estas clases de fármacos. Sin embargo, en estudios mejor diseñados (2), sólo alrededor del 2% de los pacientes con alergia a la penicilina detectado durante las pruebas cutáneas reacciona a las cefalosporinas; aproximadamente el mismo porcentaje de los pacientes reaccionan a antibióticos estructuralmente no relacionados (p. ej., a las sulfonamidas). A veces esta y otras reacciones cruzadas aparentes (p. ej., entre antibióticos del tipo sulfonamida y no antibióticos) se deben a una predisposición a reacciones alérgicas en lugar de a una reactividad cruzada inmunitaria específica.
Perlas y errores
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Referencias de fisiopatología
1. Pichler WJ, Watkins S, Yerly D. Risk Assessment in Drug Hypersensitivity: Detecting Small Molecules Which Outsmart the Immune System. Alergia frontal 3: 827893, 2022. doi:10.3389/falgy.2022.827893
2. Caruso C, Valluzzi RL, Colantuono S, Gaeta F, Romano A. β-Lactam Allergy and Cross-Reactivity: A Clinician's Guide to Selecting an Alternative Antibiotic. J Asthma Allergy 14:31-46, 2021. doi:10.2147/JAA.S242061
Síntomas y signos de la hipersensibilidad a fármacos
Los signos y los síntomas de las alergias medicamentosas varían de paciente a paciente y de fármaco a fármaco, y un solo agente puede causar diferentes reacciones en distintos pacientes. La más grave es la anafilaxia (reacción de hipersensibilidad tipo I); el exantema (p. ej., erupción morbiliforme), la urticaria y la fiebre son frecuentes. Las reacciones medicamentosas fijas, que se repiten en el mismo sitio del cuerpo cada vez que un paciente es expuesto al mismo fármaco, son infrecuentes.
Algunos síndromes clínicos distintos pueden involucrar otros tipos de reacciones de hipersensibilidad:
Enfermedad del suero
Anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos
DRESS (exantema con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés)
Efectos pulmonares
Efectos renales
Otros fenómenos autoinmunes
La enfermedad del suero suele aparecer 7 a 10 días después de la exposición y causa fiebre, artralgias y exantema. Su mecanismo es una reacción de hipersensibilidad tipo III secundaria a complejos fármaco-anticuerpo y a la activación del complemento. Algunos pacientes tienen una artritis manifiesta, edema o síntomas digestivos. Los síntomas son autolimitados y duran 1 a 2 semanas. Los antibióticos beta-lactámicos y las sulfamidas, el hierro-dextrano y la carbamacepina son los más frecuentemente implicados.
Una anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos puede aparecer cuando se produce una interacción anticuerpo-fármaco-eritrocito (p. ej., con cefalosporinas y con cefotetán) o cuando un fármaco (p. ej., fludarabina, metildopa) altera la membrana del eritrocito de un modo que induce la producción de autoanticuerpos. Estas reacciones son reacciones de hipersensibilidad de tipo II.
DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés), también llamada síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, es un tipo de hipersensibilidad de tipo IV que puede comenzar hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento farmacológico y puede ocurrir después de un aumento de la dosis. Los síntomas pueden persistir o reaparecer durante varias semanas después de interrumpir el tratamiento con medicamentos. Los pacientes tienen eosinofilia prominente y con frecuencia desarrollan hepatitis, exantema, edema facial, edema generalizado, y adenopatía. La carbamacepina, la fenitoína, el alopurinol, y la lamotrigina están implicados con frecuencia.
Los efectos pulmonares pueden ser causados por algunos fármacos (p. ej., bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína, anfotericina B, sulfamidas, sulfasalazina). Estos fármacos pueden inducir síntomas respiratorios (diferentes de las sibilancias que pueden ocurrir con la hipersensibilidad tipo I), con deterioro de la función pulmonar y otros cambios pulmonares (que constituyen la enfermedad pulmonar inducida por fármacos, con mayor frecuencia una enfermedad pulmonar instersticial). Se cree que estos efectos son principalmente reacciones de hipersensibilidad de tipo III y tipo IV.
El efecto renal alérgico más común es la nefritis tubulointersticial; los AINEs (incluidos los inhibidores de la COX-2), la meticilina, los antibióticos y la cimetidina suelen estar implicados. Pueden estar involucradas reacciones de hipersensibilidad tipos I, III y/o IV.
Pueden ocurrir otros fenómenos autoinmunitarios. La hidralazina, el propiltiouracilo, y la procainamida pueden causar un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico (LES), que es una reacción de hipersensibilidad tipo III. El síndrome puede ser leve (con artralgias, fiebre y erupción cutánea) o bastante grave (con serositis, fiebre alta y malestar general), pero tiende a respetar los riñones y el sistema nervioso central. La prueba de anticuerpos antinucleares es positivs. La penicilinamina puede causar lupus eritematoso sistémico y otros trastornos autoinmunitarios (p. ej., miastenia grave, que es una reacción de hipersensibilidad tipo II). Algunos medicamentos, como los antitiroideos, los antituberculosos, ciertos antibióticos, el alopurinol, la hidralazina y la atorvastatina, pueden causar vasculitis por autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA). Los autoanticuerpos p-ANCA se dirigen contra la mieloperoxidasa (MPO), que causa reacciones de hipersensibilidad tipo II. Los inhibidores del punto de control inmunitario, una clase comúnmente utilizada de inmunoterapia contra el cáncer, pueden tener efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario. Estos efectos son el resultado de la activación inmunitaria inespecífica y pueden afectar a casi cualquier sistema de órganos; sin embargo, comprometen con mayor frecuencia la piel, el hígado, el tracto gastrointestinal, el corazón y el sistema endocrino.
Diagnóstico de la hipersensibilidad a los fármacos
El paciente informa de una reacción después de tomar un fármaco
Prueba cutánea
Aveces, pruebas de provocación con medicamentos
A veces, ensayos directos e indirectos de antiglobulina
Los siguientes eementos pueden ayudar a diferenciar la hipersensibilidad a drogas de efectos tóxicos y adversos de los medicamentos y de los problemas debidos a interacciones medicamentosas.
Horario de inicio
Efectos conocidos de un medicamento
Resultados de la exposición repetida a un fármaco
Por ejemplo, una reacción relacionada con la dosis corresponde a menudo a toxicidad del fármaco, no hipersensibilidad al fármaco.
La hipersensibilidad a los medicamentos se sugiere cuando ocurre una reacción dentro de minutos a horas después de la administración del medicamento. Sin embargo, muchos pacientes informan una reacción pasada de naturaleza incierta. Si no existe un sustituto equivalente (p. ej., cuando se necesita la penicilina para tratar la sífilis), debe considerarse la realización de pruebas complementarias.
Prueba cutánea
Las pruebas para la hipersensibilidad del tipo I (mediada por IgE) ayudan a diagnosticar las reacciones a los antibióticos beta-lactámicos, los sueros extraños (xenógenos) y algunas vacunas y polipéptidos hormonales. Pero solo una minoría de pacientes que refieren alergia a penicilina tiene una reacción positiva en las pruebas cutáneas (1). Además, para la mayoría de los fármacos (incluidas las cefalosporinas), las pruebas cutáneas no son fiables, y como detectan sólo reacciones mediadas por la IgE, no predicen la aparición de erupciones morbiliformes, anemia hemolítica o nefritis.
Las pruebas cutáneas para la penicilina pueden realizarse en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata en los que deba usarse penicilina. El conjugado BPO-polilisina y la penicilina G se utiliza con histamina y solución fisiológica como controles. La prueba cutánea se usa en primer lugar. Si el paciente ha tenido una reacción anafiláctica grave, los reactivos deben diluirse 100 veces para las pruebas iniciales. Si las pruebas percutáneas son negativas, pueden hacerse después pruebas intradérmicas. Si las pruebas cutáneas son positivas, los pacientes deben recibir penicilina solo como parte de un protocolo de desensibilización farmacológica. Si las pruebas son negativas, una reacción grave es extremadamente improbable, pero no se excluye. Por lo tanto, el desafío oral con amoxicilina a menudo se indica después de un resultado negativo en la prueba cutánea para eliminar por completo la posibilidad de una alergia mediada por IgE.
Para las pruebas cutáneas con sueros xenógenos, a los pacientes que nos son atópicos y no han recibido previamente suero xenógeno (p. ej., equino) debe realizárseles una prueba percutánea con una dilución al 1:10; si esta prueba es negativa, se inyectan por vía intradérmica 0,02 mL de una solución al 1:1.000. Aparece una pápula > 0,5 cm de diámetro en menos de 15 minutos en los pacientes sensibles. En un principio, para todos los pacientes que hayan recibido previamente suero, ya sea que reaccionaron o no a él, y para aquellos con probables antecedentes alérgicos, se debe realizar una prueba percutánea usando una dilución 1: 1000; si los resultados son negativos, se utiliza una dilución 1:100, y si los resultados son nuevamente negativos, se usa una dilución 1:10 como ya se comentó. Un resultado negativo excluye la posibilidad de anafilaxia, pero no predice la incidencia de enfermedad posterior al suero.
Otras pruebas
En las pruebas de provocación con el fármaco, se administra uno sospechoso de causar una reacción de hipersensibilidad en dosis escalonadas para precipitar la reacción. Esta prueba suele ser segura y eficaz si se realiza en un marco controlado.
Debido a que la hipersensibilidad a fármacos se asocia con ciertos haplotipos HLA (human leukocyte antigen) de clase I, el genotipo de pacientes de determinados grupos étnicos puede identificar a aquellos con mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad (2).
Algunos factores de riesgo basados en HLA para la hipersensibilidad medicamentosa
Medicación | Etnia | Haplotipo HLA | Reacción de hipersensibilidad |
|---|---|---|---|
Abacavir | Ascendencia europea | HLA-B*5701 | Hipersensibilidad al abacavir (en general, fiebre, exantema y síntomas gastrointestinales y respiratorios) |
Alopurinol | Ascendencia asiática, ascendencia africana Con menor frecuencia, ascendencia europea | HLA-B*5801 | Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET); DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés) |
Carbamazepina | Ascendencia europea, ascendencia japonesa | HLA-A* 3101 | Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) |
Carbamazepina | Ascendencia asiática | HLA-B*1502 | Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET); DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés) |
Dapsona | Ascendencia china continental | HLA-B*1301 | DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos, sigla derivada de los componentes en inglés) |
Fosfenitoína Fenitoína | Ascendencia asiática | HLA-B*1502 | Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) |
Lamotrigina | Ascendencia asiática | HLA-B*1502 | Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) |
DRESS = erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémico (sigla derivada de los componentes en inglés) GI = gastrointestinal; HLA = antígeno leucocitario humano; SSJ/NET = síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). | |||
Las pruebas de detección de reacciones hematológicas al fármaco incluyen las pruebas directas e indirectas antiglobulínicas. Las pruebas de detección de otras hipersensibilidades específicas de fármacos (p. ej., prueba de IgE de suero específico para el alérgeno, liberación de histamina, degranulación del basófilo o del mastocito, transformación del linfocito) no son fiables o son experimentales.
Referencias del diagnóstico
1. Providencia R, Aali G, Zhu F, et al. Penicillin Allergy Testing and Delabeling for Patients Who Are Prescribed Penicillin: A Systematic Review for a World Health Organization Guideline. Clin Rev Allergy Immunol 66(2):223-240, 2024. doi:10.1007/s12016-024-08988-2
2. Deshpande P, Hertzman RJ, Palubinsky AM, et al. Immunopharmacogenomics: Mechanisms of HLA-Associated Drug Reactions. Clin Pharmacol Ther 110(3):607-615, 2021. doi:10.1002/cpt.2343
Tratamiento de la hipersensibilidad a fármacos
Discontinuación del fármaco
tratamiento sintomático (p. ej., antihistamínicos, corticosteroides, adrenalina)
A veces, desensibilización
El tratamiento de las alergias medicamentosas consiste en suspender el fármaco implicado; la mayoría de los signos y síntomas desaparecen en unos días tras la suspensión.
El tratamiento sintomático y de apoyo para las reacciones agudas puede incluir
Antihistamínicos para el prurito
AINEs para artralgias
Corticosteroides para las reacciones graves (p. ej., dermatitis exfoliativa, broncoespasmo)
Los trastornos como la fiebre por fármacos, el exantema no pruriginoso o las reacciones sistémicas orgánicas leves no requieren tratamiento además de la suspensión del fármaco (para el tratamiento de reacciones clínicas específicas, véase en otras secciones del MANUAL).
Desensibilización
La desensibilización rápida puede ser necesaria si se ha establecido una hipersensibilidad mediada por IgE y si el tratamiento es esencial y no hay alternativa. La desensibilización rápida crea una tolerancia temporal, es decir, mientras el paciente está expuesto al antígeno (fármaco). Si el paciente pasa 24 a 48 horas sin exposición, se producirá sensibilización, y el paciente será una vez más vulnerable si se expone. De ser posible, la desensibilización debe realizarse junto con un alergólogo. La intervención no debe intentarse en pacientes que han tenido síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad del suero, DRESS u otras reacciones de hipersensibilidad cutánea o tardía grave. La desensibilización generalmente no es eficaz para las reacciones mediadas por células T y no debe realizarse en estos casos. Siempre que se lleva a cabo una desensibilización, debe disponerse de oxígeno, adrenalina y un equipo de reanimación para un tratamiento rápido de la anafilaxia.
La desensibilización se basa en el incremento de la dosis de antígeno cada 15 a 20 minutos, comenzando con una dosis mínima hasta inducir una anafilaxia subclínica antes de la exposición en dosis terapéuticas. Esta intervención depende de la presencia constante del fármaco en el suero y por ello no debe interrumpirse; la desensibilización se sigue de inmediato de dosis terapéuticas plenas. La hipersensibilidad suele reaparecer a las 24 a 48 horas de la suspensión. Las reacciones menores (p. ej., prurito, erupción) son comunes durante la desensibilización.
Los protocolos de desensibilización pueden diseñarse para una reacción farmacológica mediada por IgE y son eficaces para los fármacos que se cree que son responsables de estas reacciones (1X, Y2). Los protocolos típicos son orales o IV y suelen consistir en un protocolo de 8 a 16 pasos con dosis crecientes en cada paso hasta alcanzar la dosis objetivo. La dosis objetivo se continúa durante la duración estándar; una pausa en la administración del fármaco permite que regrese la sensibilización. Cuando se usa una vía IV, se preparan múltiples soluciones a concentraciones crecientes, y las velocidades de infusión se ajustan para aumentar la dosis en cada paso.
La rápida desensibilización farmacológica ha sido exitosa para muchos antibióticos, agentes biológicos, medicamentos para la diabetes, aspirina y otros medicamentos.
Si la prueba cutánea con el suero xenógeno es positiva, el riesgo de anafilaxia es alto. Si el tratamiento con suero es esencial, la desensibilización debe precederlo.
Referencias del tratamiento
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Pronóstico de la hipersensibilidad a fármacos
La hipersensibilidad se reduce con el tiempo. Hay anticuerpos IgE en el 90% de los pacientes 1 año después de la reacción alérgica de tipo I, pero sólo en alrededor del 20 al 30% de los pacientes tras 10 años (1). Los pacientes que han sufrido reacciones anafilácticas tienen más posibilidades de conservar anticuerpos contra el fármaco causal durante más tiempo.
Las personas con alergias a los medicamentos deben aprender cómo evitar la droga y deben llevar una identificación o un brazalete de alerta. Los carros siempre deben estar debidamente marcados.
Referencia del pronóstico
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG. Evaluation and Management of Penicillin Allergy: A Review. JAMA 321(2):188-199, 2019. doi:10.1001/jama.2018.19283
Conceptos clave
Las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos a menudo son de tipo I (inmediatas, mediadas por IgE), pero pueden ser de tipo II, III o IV.
La hipersensibilidad a fármacos se puede diagnosticar a menudo sobre la base de la anamnesis (sobre todo cuando el paciente refiere una reacción después de comenzar a tomar el medicamento), pero deben excluirse los efectos adversos y tóxicos conocidos de los medicamentos y de las interacciones entre los medicamentos.
Si el diagnóstico es incierto, por lo general las pruebas cutáneas, pero en ocasiones las pruebas de provocación con fármacos u otras pruebas específicas pueden identificar algunos fármacos como causa, en particular si las reacciones de hipersensibilidad tipo I están involucradas.
Una prueba cutánea negativa excluye la posibilidad de anafilaxia, pero no predice la incidencia subsiguiente de enfermedad del suero u otras reacciones no mediadas por IgE.
Tratar las reacciones agudas de hipersensibilidad tipo I en forma sintomática con antihistamínicos para el prurito, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para las artralgias, corticosteroides para las reacciones graves (p. ej., dermatitis exfoliativa, broncoespasmo) y adrenalina para la anafilaxia.
Si el fármaco causal debe ser utilizado, intente desensibilización rápida, en colaboración con un alergólogo, si es posible, para reducir temporalmente el riesgo de hipersensibilidad tipo I al fármaco.
La hipersensibilidad tiende a disminuir con el transcurso del tiempo.
