(Véase también Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans).
La histiocitosis de células de Langerhans (HCL) es un trastorno de células dendríticas (células presentadoras de antígeno) de origen mieloide. Puede causar síndromes clínicos distintos. Tradicionalmente, estos síndromes se han descrito como granuloma eosinófilo, enfermedad de Hand-Schüller-Christian y enfermedad de Letterer-Siwe. Como estos síndromes pueden tener manifestaciones variadas del mismo trastorno de base y como la mayoría de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan manifestaciones de más de uno de éstos, las designaciones de los síndromes independientes (excepto para el granuloma eosinófilo) son, en la actualidad, sobre todo de significación histórica. Las estimaciones de prevalencia de la histiocitosis de células de Langerhans son muy variables (p. ej., de alrededor de 1:50.000 a 1:200.000). La incidencia es de 5 casos/millón de niños (1).
Todos los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans presentan indicios de activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) con señalización anormal de RAS-RAF-MEK-ERK (1, 2). Esta vía está involucrada en la regulación de la diferenciación y la maduración de las células mieloides normales. Una mutación dentro de la vía resulta en la activación constitutiva de la vía y afecta negativamente la maduración celular y la apoptosis. La diferenciación celular aberrante, el crecimiento no inhibido y la pérdida de apoptosis producen oncogénesis. Las mutaciones BRAFV600E son la mutación más común identificada en aproximadamente dos tercios de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans. Esta mutación es monoalélica y actúa como un oncogén dominante. Alrededor del 10 al 15% de los pacientes tienen mutaciones en el gen que codifica MAP2K1, una enzima de la vía. Debido a estas mutaciones, la HCL se considera un cáncer de linaje mieloide impulsado por un oncogén.
En la histiocitosis de células de Langerhans, las células dendríticas de origen mieloide que proliferan anormalmente infiltran uno o más órganos. Puede haber compromiso de huesos, piel, dientes, tejido gingival, oídos, órganos endocrinos, pulmones, hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea. Los órganos pueden ser afectados por infiltración, que provoca disfunción, o por compresión de estructuras agrandadas adyacentes. En alrededor de la mitad de los casos, hay más de un órgano comprometido.
Referencias generales
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 2023 Oct 26;14:1275085. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085. PMID: 37965340; PMCID: PMC10642229.
Síntomas y signos de la histiocitosis de células de Langerhans
Los signos y síntomas de la histiocitosis de células de Langerhans varían considerablemente según los órganos infiltrados (1).
Los pacientes se dividen en 2 grupos según la afectación de órganos (2):
Sistema único
multisistémicos
La enfermedad de un solo sistema es la afectación unifocal o multifocal de uno de los siguientes órganos: hueso, piel, ganglios linfáticos, pulmones, sistema nervioso central u otros sitios inusuales (p. ej., tiroides, timo). Un ejemplo de enfermedad de un solo sistema del hueso es el granuloma eosinófilo.
La enfermedad multisistémica es una enfermedad que afecta a dos o más sistemas de órganos. Los órganos de riesgo son aquellos en los que la afectación augura un peor pronóstico, entre ellos el hígado, el bazo y la médula ósea. La enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo se considera de bajo riesgo y anteriormente se denominaba enfermedad de Hand-Schüller-Christian. La enfermedad multisistémica con compromiso de órganos en riesgo es una enfermedad de alto riesgo y solía conocerse como enfermedad de Letterer-Siwe.
Aquí se describen los síndromes por sus designaciones históricas, pero pocos pacientes presentan las manifestaciones clásicas y a excepción del granuloma eosinófilo, estas designaciones ya no se utilizan.
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Granuloma eosinófilo (enfermedad monosistémica)
Las lesiones unifocales o multifocales de un solo sistema aparecen predominantemente en niños mayores y adultos jóvenes, en general de alrededor de 30 años; la incidencia alcanza un máximo entre los 5 y los 10 años. La mayoría de las veces, las lesiones comprometen huesos, a menudo con dolor o imposibilidad de soportar el peso, y hinchazón suprayacente dolorosa a la palpación (a veces, caliente).
Reticulohistiocitosis congénita autocurativa (enfermedad de un solo sistema)
La reticulohistiocitosis congénita autocurativa (antes llamada enfermedad de Hashimoto-Pritzker) es una enfermedad de un solo sistema con lesiones cutáneas solitarias que se produce en los recién nacidos. Por lo general, las lesiones se resuelven solas o responden al tratamiento con esteroides tópico. Los pacientes deben ser evaluados para descartar enfermedad multisistémica.
Enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo (enfermedad de Hand-Schüller-Christian)
Este síndrome se observa en niños de 2 a 5 años de edad, y en algunos niños mayores y adultos. Los hallazgos clásicos en este trastorno sistémico incluyen la afectación de los huesos del cráneo, las costillas, la pelvis o la escápula o una combinación de ellos. El compromiso de los huesos largos y las vértebras lumbosacras es menos frecuente; rara vez compromete las muñecas, las manos, las rodillas, los pies y las vértebras cervicales. Los pacientes con hallazgos clásicos pueden presentar proptosis causada por la masa del tumor orbitario. Rara vez, la pérdida de la visión o el estrabismo se debe al compromiso del nervio óptico o de los músculos orbitarios. La pérdida de piezas dentarias por infiltración apical y gingival es frecuente en pacientes mayores.
La otitis media crónica y la otitis externa por compromiso de las porciones mastoidea y petrosa del hueso temporal, con obstrucción parcial del conducto auditivo, son bastantes frecuentes. La deficiencia de la hormona antidiurética (ADH por sus siglas en inglés) (diabetes insípida central), un componente de la tríada clásica que también incluye la afectación de huesos planos y la proptosis, afecta del 5 al 50% de los pacientes, con porcentajes más elevados en niños que sufren enfermedad sistémica y afectación de la órbita y el cráneo. Hasta el 40% de los niños con enfermedad sistémica tienen baja estatura. La infiltración hipotalámica puede provocar hiperprolactinemia e hipogonadismo.
Enfermedad multisistémica con afectación de órganos de riesgo (enfermedad de Letterer-Siwe)
Este síndrome, un trastorno sistémico, es la forma más grave de histiocitosis de células de Langerhans. Por lo general, un niño < 2 años comienza con una erupción escamosa seborreica, eccematoide, a veces pruriginosa, que afecta el cuero cabelludo, los conductos auditivos, el abdomen y las regiones intertriginosas del cuello y la cara. La piel denudada puede favorecer la invasión microbiana, lo que provoca sepsis. Con frecuencia, se observa secreción ótica, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y, en casos graves, disfunción hepática con hipoproteinemia y disminución de la síntesis de factores de coagulación. También puede haber anorexia, irritabilidad, retraso de crecimiento y manifestaciones pulmonares (p. ej., tos, taquipnea, neumotórax). Se observa anemia significativa y en ocasiones neutropenia; la trombocitopenia tiene significación pronóstica grave. A menudo, los padres refieren erupción dentaria precoz cuando, de hecho, hay retracción gingival que expone la dentición inmadura. Los pacientes pueden impresionar maltratados o descuidados.
Referencias de los signos y síntomas
1. Rodriguez-Galindo C: Clinical features and treatment of Langerhans cell histiocytosis. Acta Paediatr 110(11):2892–2902, 2021. doi:10.1111/apa.16014
2. Sconocchia T, Foßelteder J, Sconocchia G, Reinisch A: Langerhans cell histiocytosis: current advances in molecular pathogenesis. Front Immunol 14:1275085, 2023. doi: 10.3389/fimmu.2023.1275085
Diagnóstico de la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans
Biopsia
Se sospecha una histiocitosis de células de Langerhans en pacientes (particularmente, pacientes jóvenes) con infiltrados pulmonares sin causa reconocida, lesiones óseas o anomalías oculares o craneofaciales, y en niños < 2 años con erupciones características o enfermedad multiorgánica grave inexplicable.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
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A menudo, se realizan radiografías debido a los síntomas de presentación. Las lesiones óseas suelen ser bien delimitadas, redondas u ovales, con un borde biselado que les da el aspecto de profundidad. Sin embargo, algunas lesiones son radiográficamente indistinguibles del sarcoma de Ewing, el osteosarcoma, otras enfermedades benignas y malignas u osteomielitis.
El diagnóstico se basa en la biopsia. Por lo general, las células de Langerhans son prominentes, excepto en lesiones antiguas. Un anatomopatólogo con experiencia en el diagnóstico de histiocitosis de células de Langerhans identificará estas células por sus características inmunohistoquímicas, que incluyen CD1a, CD207 (langerina) y S-100 (aunque inespecífica) en la superficie celular. El tejido tumoral debe ser evaluado para detectar mutaciones BRAFV600E y otras mutaciones en la vía de MAPK mediante secuenciación de última generación (NGS). Una vez confirmado el diagnóstico, debe determinarse el alcance de la enfermedad mediante estudios por la imagen y de laboratorio apropiados.
Los estudios de laboratorio utilizados para definir el alcance de la enfermedad incluyen los siguientes:
Hemograma completo con diferencial (aspiración de médula ósea en pacientes con anemia o trombocitopenia inexplicables)
Panel metabólico completo
Estudios de coagulación
Análisis de la primera orina de la mañana y osmolalidad de la orina
Los estudios de diagnóstico por imágenes incluyen lo siguiente:
Exploración esquelética, incluida radiografía de tórax
Ecografía del abdomen
TC de tórax (si la radiografía de tórax es anormal o hay presencia de síntomas pulmonares)
La TC o la RM del abdomen (si el examen revela hepatoesplenomegalia o si los resultados de las pruebas hepáticas son anormales)
PET/TC si está disponible (porque puede identificar lesiones óseas que no se ven en la exploración esquelética)
RM de la columna vertebral (si está clínicamente indicado o si se identifican lesiones en la exploración esquelética o PET/TC)
RM de la cabeza (para evaluar la glándula pituitaria, los huesos temporales y la órbita)
Tratamiento de la histiocitosis de células de Langerhans
Tratamiento de sostén
En ocasiones, tratamiento de reemplazo hormonal por hipopituitarismo, principalmente deficiencia de hormona antidiurética.
Quimioterapia para la participación multisistémica, afectación multifocal de un solo sistema y participación en ciertos sitios de riesgo del SNC, como lesiones craneales.
En ocasiones, cirugía con legrado, inyección de corticoesteroides o, rara vez, radioterapia (por lo general, en caso de compromiso óseo unifocal)
El tratamiento de apoyo general es esencial y puede incluir la higiene meticulosa para limitar las lesiones óticas, cutáneas y dentales. El desbridamiento o la resección de tejido gingival gravemente afectado limita el compromiso bucal. La dermatitis seborreica del cuero cabelludo puede disminuir con el uso de un champú con selenio, 2 veces por semana. Si el champú no es eficaz, se indican corticosteroides tópicos en pequeñas cantidades y por períodos breves, en zonas pequeñas.
Se controla a los pacientes con enfermedad sistémica para detectar posibles discapacidades crónicas, como trastornos ortopédicos y cutáneos estéticos o funcionales y lesiones neurológicas, así como problemas psicológicos que puedan requerir apoyo psicosocial.
Muchos pacientes requieren reemplazo hormonal por diabetes insípida u otras manifestaciones de hipopituitarismo.
La quimioterapia está indicada en pacientes con compromiso multisistémico, afectación multifocal de un solo sistema y enfermedad en ciertos sitios de riesgo del SNC, como los huesos del cráneo (que incluyen los huesos cigomático, orbitario, esfenoidal, temporal y etmoidal—1, 2). Las lesiones de riesgo del SNC confieren un mayor riesgo de enfermedad neurodegenerativa. Por lo tanto, incluso cuando estos se presentan como lesiones óseas únicas, se recomienda el tratamiento (2, 3). Se utilizan los protocolos recomendados por la Histiocyte Society, que varían de acuerdo con la categoría de riesgo.
Los estudios de diagnóstico por imágenes se repiten a las 6 y 12 semanas para evaluar la respuesta al tratamiento. Los pacientes con buena respuesta continuarán con el tratamiento (4). Los pacientes con mala respuesta o progresión durante el tratamiento deben recibir una terapia más intensiva. Se están estudiando protocolos para aquellos que no muestran buena respuesta con el objetivo de lograr un rescate temprano agresivo (5).
La cirugía local, la inyección de corticosteroides, el curetaje o, muy raramente, la radioterapia se utilizan para la enfermedad que afecta a un solo hueso. Estos tratamientos deben ser realizados por especialistas con experiencia en el tratamiento de histiocitosis de células de Langerhans. Las lesiones a las que puede accederse fácilmente y tienen localizaciones no críticas son sometidas a curetaje quirúrgico. Debe evitarse la cirugía cuando pueden provocar deformaciones estéticas significativas, deformaciones ortopédicas o pérdida de la función.
En ocasiones, se administraba radioterapia a los pacientes con riesgo de pérdida de visión secundaria a proptosis, deformidad esquelética por colapso vertebral, lesión de la médula espinal o a los pacientes con dolor intenso. Sin embargo, con el uso de quimioterapia y agentes biológicos, rara vez es necesario.
Los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans que progresa pese al tratamiento convencional suelen responder a quimioterapia más agresiva. Aquellos que no responden a la quimioterapia de rescate pueden ser sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida, quimioterapia experimental o tratamiento inmunosupresor u otro tratamiento inmunomodulador. Los pacientes con mutaciones BRAFV600E en los que fracasan varias líneas de tratamiento pueden ser candidatos a inhibidores de BRAF (p. ej., vemurafenib, dabrafenib) solos o en combinación con un inhibidor de MEK (p. ej., trametinib) (6), y aquellos con otras mutaciones o sin mutaciones pueden considerarse para la terapia con inhibidores de MAPK (p. ej., trametinib, cobimetinib—7, 8). Se ha informado el uso exitoso de la terapia dirigida con dabrafenib y trametinib como tratamiento de primera línea (9), pero se necesitan más estudios sobre poblaciones de pacientes más numerosas.
Referencias del tratamiento
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Allen CE, Ladisch S, McClain KL: How I treat Langerhans cell histiocytosis. Blood 126(1):26–35, 2015. doi:10.1182/blood-2014-12-569301
4. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
5. Gulati N, Allen CE: Langerhans cell histiocytosis: Version 2021. Hematol Oncol 39 Suppl 1(Suppl 1):15–23, 2021. doi:10.1002/hon.2857
6. Whitlock JA, Geoerger B, Dunkel IJ, et al: Dabrafenib, alone or in combination with trametinib, in BRAF V600-mutated pediatric Langerhans cell histiocytosis. Blood Adv 7(15):3806–3815, 2023. doi:10.1182/bloodadvances.2022008414
7. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
8. Diamond EL, Durham BH, Ulaner GA, et al: Efficacy of MEK inhibition in patients with histiocytic neoplasms. Nature 567(7749):521–524, 2019. doi:10.1038/s41586-019-1012-y
9. Cournoyer E, Ferrell J, Sharp S, et al: Dabrafenib and trametinib in Langerhans cell histiocytosis and other histiocytic disorders. Haematologica 109(4):1137–1148, 2024. doi:10.3324/haematol.2023.283295
Pronóstico de la histiocitosis de células de Langerhans
En general, los pacientes con enfermedad de un solo sistema (lesiones unifocales, multifocales y del sistema nervioso central de alto riesgo) y enfermedad multisistémica sin afectación de órganos de riesgo se consideran de bajo riesgo. Los pacientes con enfermedad multisistémica y afectación de órganos se consideran de alto riesgo. Se ha demostrado que la respuesta a la terapia es un factor de riesgo más importante que la edad.
Con tratamiento, la tasa de supervivencia global de los pacientes con enfermedad multisistémica sin riesgo de compromiso orgánico es del 100% pero la supervivencia libre de eventos es de alrededor de 70% (1). La muerte es inusual en pacientes con compromiso orgánico que no responden al tratamiento inicial. Sin embargo, la recurrencia de la enfermedad es más común en pacientes con enfermedad multisistémica con afectación de órganos de riesgo. Puede observarse una evolución crónica, con exacerbaciones y remisiones, particularmente en los adultos.
Algunas evidencias sugieren que las mutaciones BRAFV600E son más frecuentes en pacientes con enfermedad multisistémica de alto riesgo con compromiso de órganos de riesgo y tienen un mayor riesgo de fracaso del tratamiento y recaída (2). Se ha demostrado que los niveles circulantes de BRAFV600E reflejan con precisión la actividad de la enfermedad y afectan la respuesta al tratamiento (3, 4). Se están llevando a cabo más investigaciones para evaluar BRAFV600E libre de células circulantes como un biomarcador de la enfermedad y la incorporación de estos hallazgos en la toma de decisiones terapéuticas.
Referencias del pronóstico
1. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
2. Héritier S, Emile JF, Barkaoui MA, et al: BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol 34(25):3023–3030, 2016. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508
3. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al: Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol 178(3):457–467, 2017. doi:10.1111/bjh.14695
4. Wang CJ, Zhu T, Zhao CZ, et al: BRAF-V600E mutations in plasma and peripheral blood mononuclear cells correlate with prognosis of pediatric Langerhans cell histiocytosis treated with first-line therapy. Pediatr Blood Cancer 71(9):e31099, 2024. doi:10.1002/pbc.31099
Conceptos clave
La histiocitosis de células de Langerhans comprende una proliferación de células dendríticas de origen mieloide que infiltran uno o más órganos.
Las manifestaciones varían mucho dependiendo del(los) órgano(s) afectado(s).
Las lesiones óseas causan dolor; las lesiones en la base del cráneo pueden afectar la visión, el oído y la función de la hipófisis (y causar en particular diabetes insípida).
El hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea pueden verse afectados, lo que resulta en un peor pronóstico.
Se usar cirugía o legrado con inyección de corticosteroides o sin ella para las lesiones óseas aisladas.
Usar quimioterapia en pacientes con compromiso multisistémico, multifocal y en sitios basados en el cráneo.
Las mutaciones que pueden identificarse mediante secuenciación de última generación son útiles para el diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento con terapia dirigida.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable del contenido de estos recursos.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board: PDQ Langerhans Cell Histiocytosis Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Updated June 14, 2024. Available at: https://www.cancer.gov/types/langerhans/hp/langerhans-treatment-pdq. [PMID: 26389240].
