Obviamente, un fármaco (o cualquier tratamiento médico) deben usarse sólo cuando va a beneficiar a un paciente. El beneficio tiene en cuenta tanto la capacidad del fármaco para producir el resultado deseado (eficacia), y el tipo y la probabilidad de efectos adversos (seguridad). El costo es comúnmente también equilibrado con el beneficio (véase Análisis económico en la toma de decisiones médicas).
Eficacia y efectividad
Eficacia es la capacidad de producir un efecto (p. ej., reducir la presión arterial).
La eficacia se puede evaluar con precisión sólo en condiciones ideales (es decir, cuando los pacientes son seleccionados por criterios adecuados y se adhieren estrictamente al esquema de administración). Por lo tanto, la eficacia se mide bajo la supervisión de expertos en un grupo de pacientes con mayor probabilidad de tener una respuesta a un fármaco, tal como en un ensayo clínico controlado.
La efectividad difiere de la eficacia en que se tiene en cuenta lo bien que funciona una droga en uso en el mundo real
A menudo, un fármaco que es eficaz en ensayos clínicos no es muy eficaz en el uso real. Por ejemplo, un medicamento puede tener una alta eficacia en la reducción de la presión arterial, pero puede tener baja efectividad, ya que causa tantos efectos adversos que los pacientes dejan de tomarlo. La efectividad también puede ser menor que la eficacia si los médicos inadvertidamente recetan el fármaco de forma inapropiada (p. ej., dando un fármaco fibrinolítico a un paciente que se cree que tiene un accidente cerebrovascular isquémico, pero que tiene una hemorragia cerebral no reconocida en la TC). Por lo tanto, la efectividad tiende a ser más baja que la eficacia.
Se deben utilizar resultados orientados al paciente, en lugar de resultados indirectos o intermedios, para juzgar la eficacia y efectividad.
Resultados orientados al paciente
Los resultados orientados al paciente son aquellos que afectan el bienestar del paciente. Ellos comprenden uno o más de los siguientes:
Prolongación de la vida
Mejoría de la función (p. ej., la prevención de la discapacidad)
Alivio de los síntomas
Resultados surrogantes
Los resultados surrogantes o intermedios implican factores que no involucran directamente el bienestar de los pacientes
A menudo son cosas tales como parámetros fisiológicos (p. ej., presión arterial) o resultados de las pruebas (p. ej., las concentraciones de glucosa o colesterol, el tamaño del tumor en la TC) que se cree que predicen los resultados reales orientados al paciente. Por ejemplo, los médicos normalmente suponen que la reducción de la presión arterial evitará el resultado orientado al paciente de la hipertensión no controlada (p. ej., la muerte como consecuencia de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Sin embargo, es concebible que un fármaco pueda reducir la presión arterial pero no disminuir la mortalidad, tal vez debido a que tiene efectos adversos fatales. Además, si el sustituto es simplemente un marcador de enfermedad (p. ej., HbA1C) más que una causa de la enfermedad (p. ej., hypertensión arterial), una intervención podría reducir el marcador por medio que no afectan el trastorno subyacente. Por lo tanto, los resultados indirectos son medidas menos deseables de eficacia que los resultados orientados al paciente.
Por otro lado, el uso de los resultados sustitutos pueden ser mucho más factible, p. ej., cuando los resultados orientados al paciente tardan mucho tiempo en aparecer (p. ej., insuficiencia renal como consecuencia de la hipertensión no controlada) o son raros. En tales casos, los ensayos clínicos tendrían que ser muy grandes y realizarse durante mucho tiempo a menos que se utilice un resultado alternativo (p. ej., disminución de la presión arterial). Además, los principales resultados orientados al paciente, la muerte y la discapacidad, son dicotómicos (es decir, si/no), mientras que los resultados sustitutos a menudo son numéricos continuos (p. ej., presión arterial, glucosa en la sangre). Las variables numéricas, a diferencia de los resultados dicotómicos, pueden indicar la magnitud de un efecto. Por lo tanto, el uso de resultados alternativos a menudo puede proporcionar muchos más datos para el análisis que los resultados orientados al paciente, lo que permite realizar ensayos clínicos utilizando muchos menos pacientes.
Sin embargo, en condiciones ideales debe probarse que los resultados alternativos tienen correlación con los resultados orientados al paciente. Hay muchos estudios en los que tal correlación parecía razonable pero no estaba realmente presente. Por ejemplo, el tratamiento de ciertas mujeres posmenopáusicas con estrógeno y progesterona dio lugar a un perfil lipídico más favorable, pero no logró alcanzar la reducción correspondiente postulada en infarto de miocardio o muerte de causa cardíaca. Del mismo modo, la reducción de la glucosa en sangre hasta concentraciones casi normales en pacientes con diabetes en la unidad de cuidados intensivos resultó en una mayor mortalidad y morbilidad (posiblemente mediante la activación de episodios de hipoglucemia) que la reducción de la glucosa en sangre a un nivel ligeramente superior. Algunos fármacos hipoglucemiantes orales reducen la glucosa en la sangre, incluidas las concentraciones de HbA1C, pero no disminuyen el riesgo de eventos cardíacos. Algunos fármacos antihipertensivos disminuyen la presión arterial, pero no disminuyen el riesgo de accidente cerebrovascular.
Efectos adversos
Del mismo modo, los efectos adversos clínicamente relevantes son los resultados orientados al paciente; los ejemplos incluyen los siguientes:
Muerte
Discapacidad
Malestar
Se utilizan a menudo efectos adversos sustitutos (p. ej., la alteración de las concentraciones de los marcadores séricos) pero, al igual que con los resultados de eficacia sustitutos, idealmente deben correlacionar con los efectos adversos orientados al paciente. Los ensayos clínicos que han sido cuidadosamente diseñados para demostrar la eficacia todavía puede tener dificultades para identificar los efectos adversos si el tiempo necesario para desarrollar un efecto adverso es más largo que el tiempo necesario para que se produzca beneficio o si el efecto adverso es raro. Por ejemplo, los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) alivian el dolor rápidamente, y por lo tanto su eficacia se pueden mostrar en un estudio comparativamente breve. Sin embargo, el aumento de la incidencia de infarto de miocardio causado por algunos de los inhibidores la COX-2 se produjo durante un período de tiempo más largo y no fue evidente en los ensayos más cortos y más pequeños. Por esta razón, y porque los ensayos clínicos pueden excluir ciertos subgrupos y los pacientes de alto riesgo, los efectos adversos pueden no ser totalmente conocidos hasta que un medicamento ha estado en uso clínico generalizado durante años (véase Desarrollo de fármacos).
Muchos de los efectos adversos de los medicamentos están relacionados con la dosis.
Balance entre beneficios y efectos adversos de los fármacos
Si un medicamento está indicado depende del balance de sus beneficios y daños. Al hacer tales juicios, los médicos a menudo consideran factores que son algo subjetivos, como la experiencia personal, las anécdotas, las prácticas de los compañeros, y las opiniones de expertos.
El número necesario a tratar (NNT) es una medida menos subjetiva de los posibles beneficios de un medicamento (o de cualquier otra intervención). El NNT es el número de pacientes que necesitan ser tratados para que un paciente se beneficie. Por ejemplo, considere un medicamento que disminuye la mortalidad de una determinada enfermedad del 10% al 5%, una reducción del riesgo absoluto de 5% (1 en 20). Eso significa que de 100 pacientes, 90 vivirían incluso sin tratamiento, y por lo tanto no se beneficiarían de la droga. Además, 5 de los 100 pacientes morirán a pesar de que toman la droga y así tampoco se benefician. Sólo 5 de los 100 pacientes (1 en 20) se benefician de tomar el medicamento; por lo tanto, es necesario tratar a 20 para beneficiar a 1, y el NNT es 20. El NNT puede ser simplemente calculado como la inversa de la reducción del riesgo absoluto; si la reducción del riesgo absoluto es del 5% (0,05), el NNT = 1/0,05 = 20. El NNT puede calcularse para los efectos adversos también, en cuyo caso se llama a veces el número necesario para dañar (NND).
Es importante destacar que el NNT se basa en los cambios en el riesgo absoluto; no se puede calcular a partir de los cambios en el riesgo relativo. El riesgo relativo es la diferencia proporcional entre dos niveles de riesgo. Por ejemplo, un fármaco que disminuye la mortalidad de 10% a 5% disminuye la mortalidad absoluta por 5%, pero disminuye la mortalidad relativa por 50% (es decir, una tasa de mortalidad del 5% indica 50% menos muertes que una tasa de mortalidad del 10%). Muy a menudo, los beneficios son informados en la literatura como reducciones del riesgo relativo, porque estos hacen parecer a un fármaco mucho más eficaz que las reducciones del riesgo absoluto (en el ejemplo anterior, una reducción del 50% en la mortalidad suena mucho mejor que una reducción del 5%). Por el contrario, los efectos adversos son generalmente informados como un aumento del riesgo absoluto porque hacen que un fármaco parezca más seguro. Por ejemplo, si un medicamento aumenta la incidencia de sangrado de 0,1% a 1%, el aumento es más probable que se informe como del 0,9% que del 1000%.
Perlas y errores
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Cuando se realiza un balance entre el NNT y el NND, es importante ponderar la magnitud de los beneficios y los daños específicos. Por ejemplo, un medicamento que causa muchos más daños que beneficios puede valer la prescripción si esos daños son menores (p. ej., reversibles, leves) y los beneficios son importantes (p. ej., la prevención de la mortalidad o la morbilidad). En todos los casos, es mejor utilizar los resultados orientados al paciente.
El perfil genético es cada vez más utilizado para identificar subgrupos de pacientes que son más susceptibles a los beneficios y los efectos adversos de algunos fármacos. Por ejemplo, los cánceres de mama se pueden analizar para el marcador genético HER2 que predice la respuesta a determinados agentes quimioterápicos. Los pacientes con HIV/SIDA pueden ser evaluados para el alelo HLA-B*57:01, que predice la hipersensibilidad al abacavir, la reducción de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad y por lo tanto el aumento del NND. Las variaciones genéticas en varias enzimas que metabolizan los fármacos ayudan a predecir cómo los pacientes responden a los medicamentos (véase Farmacogenética) y también a menudo afectan a la probabilidad de beneficio, daño o ambos.
Índice Terapéutico
Uno de los objetivos en el desarrollo de los fármacos es tener una gran diferencia entre la dosis que es eficaz y la dosis que causa efectos adversos. Una gran diferencia se llama un índice terapéutico, cociente terapéutico o ventana terapéutica amplia. Si el índice terapéutico es estrecho (p. ej., < 2), factores que suelen ser clínicamente insignificantes (p. ej., las interacciones alimento-fármaco, las interacciones fármaco-fármaco, los pequeños errores en la dosificación) pueden tener efectos clínicos perjudiciales. Por ejemplo, la warfarina tiene un índice terapéutico estrecho e interactúa con muchos medicamentos y alimentos. La anticoagulación insuficiente aumenta el riesgo de complicaciones derivadas de la enfermedad que se está tratando con anticoagulación (p. ej., aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular), mientras que la anticoagulación excesiva aumenta el riesgo de sangrado.
