Xơ gan

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa là biến chứng nghiêm trọng nhất của xơ gan, và nó gây ra các biến chứng, bao gồm

• Chảy máu đường tiêu hóa trên từ thực quản, dạ dày, trực tràng và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

• Giảm tiểu cầu

• Cổ chướng

• Thương tổn thận cấp (hội chứng gan - thận)

• Tăng áp động mạch phổi (tăng áp phổi)

• Hội chứng gan phổi (shunt trong phổi)

Có thể có nhiễm trùng dịch cổ trướng (viêm phúc mạc nguyên phát do vi khuẩn). Tăng áp lực mạch phổi có thể biểu hiện với các triệu chứng suy tim. Các biến chứng của tăng áp lực tĩnh mạch cửa có xu hướng gây ra tử vong đáng kể.

Xơ gan có thể gây ra biến chứng tim mạch khác. Giãn mạch, chuyển nhịp từ phải sang trái trong phổi, và thông khí / tưới máu không phù hợp có thể dẫn đến tình trạng thiếu oxy (hội chứng gan phổi).

Sự mất dần cấu trúc gan làm suy yếu chức năng, dẫn đến suy gan; nó biểu hiện như rối loạn đông máu, tổn thương thận cấp (hội chứng gan thận), và bệnh não gan. Bệnh não do gan được đặc trưng bởi suy tư thế vận động, lú lẫn hoặc hôn mê gan và là kết quả của việc gan không có khả năng chuyển hóa các chất độc từ đường tiêu hóa (GI). Nồng độ amoniac trong huyết thanh tăng cao có thể giúp chẩn đoán bệnh não do gan, nhưng nồng độ này không tương quan lắm với mức độ nặng của bệnh não do gan.

Tế bào mật tiết ra ít mật, góp phần gây ứ mật và vàng da. Ít mật trong ruột gây giảm hấp thu chất béo (triglycerides) và vitamin tan trong chất béo. Giảm hấp thu vitamin D có thể góp phần gây loãng xương. Tình trạng suy dinh dưỡng và mất cơ bắp do lão hóa là phổ biến. Các tình trạng này có thể là kết quả của chứng chán ăn với lượng thức ăn ăn vào giảm hoặc ở những bệnh nhân bị bệnh gan liên quan đến rượu, vì kém hấp thu do suy tụy.

Rối loạn máu là thường gặp. Thiếu máu thường do cường lách, chảy máu đường tiêu hóa mạn tính, thiếu folate (đặc biệt là ở bệnh nhân rối loạn sử dụng rượu) và tan máu.

Kết quả của xơ gan làm giảm sản xuất các yếu tố prothrombin và antithrombin. Cường lách và thay đổi bài tiết của thrombopoietin góp phần giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu và giảm sản xuất các yếu tố đông máu có thể gây rối loạn đông máu phức tạp khó dự đoán, tăng nguy cơ bị cả chảy máu và bệnh huyết khối tắc nghẽn (mặc dù INR thường tăng). Giảm bạch cầu cũng phổ biến; nó là trung gian của cường lách và thay đổi bài tiết của erythropoietin và yếu tố kích thích bạch cầu hạt.

Ung thư biểu mô tế bào gan thường gây biến chứng xơ gan do bất kỳ nguyên nhân nào (chỉ cần theo dõi lâm sàng). Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trong bệnh xơ gan do các nguyên nhân cụ thể được liệt kê dưới đây (1):

• Viêm gan B mạn tính: 3 đến 8% mỗi năm

• Viêm gan C mạn tính: 3 đến 5% mỗi năm

• Viêm đường mật nguyên phát: 3 đến 5% mỗi năm

• Rối loạn chức năng chuyển hóa liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ: 0,3% đến 2,6% mỗi năm

• Xơ gan do các nguyên nhân khác, ví dụ: bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, bệnh gan liên quan đến rượu, thiếu hụt alpha-1 antitrypsin, bệnh Wilson: Có thể là hơn 1,5% mỗi năm

Xơ gan được đặc trưng bởi các nốt tân tạo và tạo cầu nối xơ hóa. Các nốt không hoàn chỉnh, các nốt không xơ hóa (nốt tái tạo), và xơ gan bẩm sinh (ví dụ như xơ gan lan rộng mà không tái tạo các nốt) không phải là xơ gan.

Xơ gan có thể là nốt lớn hoặc nốt nhỏ. Xơ gan dạng nốt nhỏ được đặc trưng bởi các nốt nhỏ đồng nhất (đường kính < 3 mm) và các dải mô liên kết dày đều. Thông thường, nốt thiếu tổ chức tiểu thùy; tĩnh mạch gan đầu cuối (trung gian) và khoảng cửa bị bóp méo Với thời gian, xơ gan nốt lớn thường tiến triển. Các nốt có kích thước khác nhau (đường kính từ 3 mm đến 5 cm) và có một số tổ chức tiểu thùy tương đối bình thường của khoảng cửa, tĩnh mạch gan. Các dải sợi rộng có độ dày khác nhau bao quanh các nốt lớn. Sự phá vỡ cấu trúc gan bình thường được gợi ý bởi sự tập trung của các bộ ba khoảng cửa trong các vết sẹo dạng xơ. Xơ gan hỗn hợp (xơ gan tụy không đầy đủ) kết hợp các thành phần của xơ gan nốt nhỏ và nốt lớn. Sự khác biệt giữa các dạng hình thái xơ gan có giá trị lâm sàng hạn chế.

1. 1. Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(4):223-238, 2021. doi: 10.1038/s41575-020-00381-6

Xơ gan được nghi ngờ ở bệnh nhân có biểu hiện của bất kỳ biến chứng nào của nó (xem bảng Các triệu chứng và dấu hiệu thường gặp do các biến chứng của Xơ gan), đặc biệt là tăng áp lực tĩnh mạch cửa hoặc cổ trướng. Xơ gan giai đoạn sớm cần phải được nghĩ đến ở những bệnh nhân có triệu chứng không đặc hiệu hoặc những bất thường đặc trưng trong xét nghiệm được phát hiện tình cờ trong quá trình xét nghiệm, đặc biệt là ở những bệnh nhân có rối loạn hoặc dùng thuốc có thể gây xơ hóa.

Các xét nghiệm phát hiện xơ gan và bất kỳ biến chứng nào và để xác định nguyên nhân.

Xét nghiệm chẩn đoán bắt đầu bằng Xét nghiệm máu về gan, các xét nghiệm đông máu, công thức máu và xét nghiệm huyết thanh học về viêm gan vi rút mạn tính (xem bảng Huyết thanh học viêm gan B và Huyết thanh học viêm gan C). Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm đơn thuần có thể làm tăng nghi ngờ về xơ gan nhưng không thể xác nhận hoặc loại trừ nó.

Kết quả xét nghiệm có thể bình thường hoặc có thể chỉ ra những bất thường không đặc hiệu. Nồng độ alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) thường tăng nhẹ, nhưng các nồng độ này có thể bình thường. Alkaline phosphatase và gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) thường bình thường; nồng độ cao cho thấy ứ mật hoặc tắc nghẽn mật. Bilirubin thường là bình thường nhưng tăng khi xơ gan tiến triển, đặc biệt là ở xơ gan mật tiên phát. Albumin huyết thanh giảm và thời gian protrombin (PT) kéo dài phản ánh trực tiếp sự suy giảm tổng hợp ở gan – thường là một biến cố ở giai đoạn cuối. Albumin cũng có thể thấp khi dinh dưỡng kém.

Thiếu máu là phổ biến và thường hồng cầu bình thường và dải phân bố hồng cầu cao. Thiếu máu thường do nhiều yếu tố; các yếu tố góp phần gây ra có thể bao gồm chảy máu đường tiêu hóa mạn tính (thường gây thiếu máu hồng cầu nhỏ), thiếu folate (gây thiếu máu hồng cầu to, đặc biệt là khi sử dụng rượu quá mức trong thời gian dài), tan máu và cường lách. Công thức máu cũng có thể phát hiện giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, hoặc giảm ba dòng.

Các xét nghiệm hình ảnh thông thường không nhạy hoặc đặc hiệu với chẩn đoán xơ gan, nhưng thường có thể phát hiện ra các biến chứng của bệnh. Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh không xâm lấn (ví dụ: siêu âm đàn hồi thoáng qua, chụp xung lực bức xạ âm, đo độ đàn hồi sóng biến dạng 2 chiều và siêu âm đàn hồi cộng hưởng từ) rất hữu ích trong việc phát hiện xơ gan giai đoạn sớm khi các dấu hiệu hình ảnh thông thường không rõ ràng và tăng áp lực tĩnh mạch cửa không rõ ràng.

Xơ gan tiến triển, siêu âm cho thấy một gan nhỏ, có nốt. Siêu âm cũng phát hiện thấy tăng áp lực tĩnh mạch cửa và cổ trướng.

CT và MRI có và không có chất cản quang có thể phát hiện cấu trúc dạng nốt, giãn tĩnh mạch, huyết khối tĩnh mạch cửa/tĩnh mạch lách và xác định tổn thương gan nghi ngờ là ung thư biểu mô tế bào gan. Chụp xạ hình gan dùng keo lưu huỳnh technetium-99m có thể cho thấy gan bắt không đều và tăng bắt ở lách và tủy xương, nhưng nó được sử dụng hạn chế trong thực hành hiện đại.

Xác định nguyên nhân cụ thể của xơ gan cần có thông tin lâm sàng từ tiền sử và thăm khám, cũng như xét nghiệm chọn lọc.

Rượu là nguyên nhân có thể xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn sử dụng rượu và kết quả xét nghiệm cho thấy AST cao hơn ALT (đặc biệt là tỷ lệ AST/ALT > 2), tăng gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) và thiếu máu hồng cầu to do thiếu hụt B12 và axit folic. Sốt, gan to sờ vào có cảm giác đau và vàng da cho thấy có biểu hiện của viêm gan do rượu cấp tính.

Phát hiện kháng thể trong huyết thanh kháng viêm gan C (anti-HCV) và HCV-RNA cho thấy bệnh viêm gan C. Phát hiện kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và kháng thể lõi của viêm gan B (anti-HBcAb) xác nhận viêm gan B mạn tính. Viêm gan B mạn tính với tải lượng vi rút HBV rất thấp có thể xảy ra trong trường hợp đồng nhiễm HBV/HDV. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng cũng thường xuyên kiểm tra những tình trạng sau:

• Viêm gan tự miễn: Được gợi ý bằng một lượng kháng thể kháng nhân (thấp là không đặc hiệu và không phải lúc nào cũng là yêu cầu đánh giá thêm) và được khẳng định bởi tăng gammaglobulin (IgG) máu và sự hiện diện của các tự kháng thể khác (ví dụ như kháng thể kháng cơ trơn hoăc kháng ty thể ở gan/thận type 1 kháng thể)

• Bệnh huyết sắc tố: Được gợi ý bằng cách tăng độ bão hòa sắt và transferrin trong huyết thanh và được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền chất điều hòa sắt nội môi (HFE)

• Thiếu hụt alpha-1 antitrypsin: Được gợi ý bằng nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh thấp và được xác định bằng kiểu gen/kiểu hình

Nếu những nguyên nhân trên không được tìm ra, những nguyên nhân khác có thể là:

• Sự hiện diện của các kháng thể kháng mitochondrial (95%) và IgM tăng cao gợi ý viêm đường mật nguyên phát (PBC), tình trạng này cần được xác nhận bằng sinh thiết.

• Sự chèn ép và giãn nở các ống mật trong và ngoài gan, được thấy trên MRCP, cho thấy có những trường hợp viêm xơ chai đường mật tiên phát (PSC).

• Ceruloplasmin huyết thanh giảm và kết quả xét nghiệm đồng đặc trưng gợi ý bệnh Wilson.

• Có béo phì và tiền sử bệnh tiểu đường gợi ý viêm gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASH) là một chẩn đoán loại trừ trừ khi được xác nhận bằng sinh thiết gan.

Sinh thiết gan là xâm lấn và có thể bị sai sót khi lấy mẫu, nhưng nó vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xơ gan. Cần phải có sinh thiết gan trong các trường hợp sau:

• Nếu các tiêu chuẩn lâm sàng và kiểm tra không xâm lấn không thể kết luận được chẩn đoán xơ gan hoặc căn nguyên của bệnh này (ví dụ: nếu nghi ngờ xơ gan còn bù tốt trên lâm sàng và kết quả hình ảnh không thể đưa ra kết luận)

• Để xác nhận một số nguyên nhân nhất định gây xơ gan (ví dụ: chứng thoái hóa dạng tinh bột, PBC hoặc PSC ống nhỏ)

• Để đánh giá mức độ nặng và/hoặc hoạt động của một số nguyên nhân gây xơ gan (ví dụ: viêm gan tự miễn) để định hướng cường độ điều trị.

• Để xác nhận xơ gan đối với một số tình trạng rối loạn nhất định mà hình ảnh không xâm lấn để đánh giá xơ hóa chưa được xác thực (ví dụ: mang thai, bệnh gan sung huyết và các tình trạng rối loạn ở gan hiếm gặp)

Trong những trường hợp xơ gan đã rõ ràng với rối loạn đông máu, tăng áp tĩnh mạch cửa, cổ trướng, và suy gan, sinh thiết không cần thiết trừ khi kết quả có thể thay đổi điều tri. Ở những bệnh nhân bị cổ trướng, bệnh đông máu và giảm tiểu cầu, cách tiếp cận xuyên suốt để sinh thiết là an toàn nhất. Khi cách tiếp cận này được sử dụng, áp lực có thể được đo và vì vậy có thể tính toán gradient áp lực.

Tất cả các bệnh nhân bị xơ gan, bất kể nguyên nhân gì, nên được tầm soát thường xuyên ung thư tế bào gan. Siêu âm bụng có hoặc không có xét nghiệm alpha-fetoprotein huyết thanh (AFP) được khuyến nghị 6 tháng một lần. Nếu phát hiện những bất thường nghi ngờ HCC, nên thực hiện MRI có tăng cường chất cản quang hoặc CT ba pha vùng bụng (trước khi dùng thuốc cản quang, giai đoạn động mạch và giai đoạn tĩnh mạch). Một số tính năng nhất định trên chẩn đoán hình ảnh có thuốc cản quang (tiêu chuẩn của Hệ thống dữ liệu và báo cáo chẩn đoán hình ảnh gan 5, bao gồm ngấm thuốc sớm ở pha động mạch, thải thuốc trong pha tĩnh mạch cửa, bao ngấm thuốc) có thể xác nhận HCC, giúp bệnh nhân không phải làm sinh thiết. Siêu âm cản quang ra đời hứa hẹn một phương pháp thay thế cho CT hoặc MRI nhưng vẫn đang được nghiên cứu.

Sự hiện diện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng (được định nghĩa là chênh lệch áp lực tĩnh mạch gan ≥ 10 mmHg) cần phải được đánh giá ở bệnh nhân xơ gan còn bù, theo phương thức phù hợp với hướng dẫn đồng thuận của Baveno VII (1). Tiêu chuẩn chẩn đoán được đề xuất sử dụng các phương pháp không xâm lấn để chẩn đoán tăng áp lực tĩnh mạch cửa đáng kể trên lâm sàng bao gồm (2):

• Độ cứng của gan (LS) trên siêu âm đàn hồi thoáng qua (TE) ≥ 25 kPa

• LS trên TE 20 – 25 kPa và số lượng tiểu cầu < 150 k/mL

• LS trên TE 15 – 20 kPa và số lượng tiểu cầu < 110 k/mL

Ở những bệnh nhân bị xơ gan còn bù và tăng áp lực tĩnh mạch cửa đáng kể trên lâm sàng, nên điều trị bằng thuốc chẹn beta không chọn lọc (tốt nhất là bằng carvedilol) để ngăn ngừa tình trạng mất bù. (xem Điều trị xơ gan.) Nội soi đường tiêu hóa trên không cần thiết để sàng lọc giãn tĩnh mạch dạ dày-thực quản ở bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta không chọn lọc bị xơ gan còn bù. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không phải là đối tượng cần dùng thuốc chẹn beta không chọn lọc thì cần phải thực hiện nội soi đường tiêu hóa trên 2 năm đến 3 năm một lần để theo dõi giãn tĩnh mạch dạ dày-thực quản và cần phải thực hiện băng nội soi khi cần thiết.

1. 1. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76(4):959-974, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Erratum in: J Hepatol. Ngày 14 tháng 4 năm 2022

2. 2. Podrug K, Trkulja V, Zelenika M, et al: Validation of the new diagnostic criteria for clinically significant portal hypertension by platelets and elastography. Dig Dis Sci 67(7):3327-3332, 2022 doi: 10.1007/s10620-021-07277-8

1. 1. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 76(4):959-974, 2022. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Xuất bản điện tử ngày 30 tháng 12 năm 2021. Erratum in: J Hepatol. Ngày 14 tháng 4 năm 2022.

Thang điểm Child-Turcotte-Pugh sử dụng thông tin lâm sàng và xét nghiệm để phân tầng mức độ nặng của bệnh, nguy cơ phẫu thuật và tiên lượng tổng thể *xem bảng Thang điểm Child Turcotte Pugh và đánh giá thang điểm Child Turcotte Pugh). Tuy nhiên, thang chấm điểm Child-Turcotte-Pugh có những hạn chế; ví dụ, đánh giá mức độ trầm trọng của cổ trướng và bệnh não gan là chủ quan; độ tin cậy của các kết quả như vậy đã giảm.

Ngược lại với phân lại Child-Turcotte-Pugh, mô hình cho điểm bệnh gan giai đoạn cuối (MELD) ước tính mức độ nặng của bệnh gan giai đoạn cuối, không phụ thuộc vào nguyên nhân, chỉ dựa trên các kết quả khách quan của xét nghiệm: creatinin huyết thanh, bilirubin huyết thanh, và INR. Điểm số MELD được sử dụng để xác định việc phân bổ các cơ quan có sẵn tạng cho các ứng viên ghép gan bởi vì nó có thể sắp xếp các ứng viên theo nguy cơ tử vong (xem bảng điểm và bảng điểm MELD).

Các biến thể của điểm số MELD đôi khi được sử dụng cho các mục đích khác (ví dụ ước tính nguy cơ tử vong 90 ngày ở bệnh nhân viêm gan do rượu, dự đoán nguy cơ tử vong sau phẫu thuật ở bệnh nhân xơ gan). Một biến thể của điểm MELD kết hợp với số đo natri huyết thanh (MELD-Na) dự đoán chính xác hơn tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan so với điểm MELD thông thường và đã được Mạng lưới chia sẻ nội tạng thống nhất (UNOS)/Mạng lưới mua sắm và cấy ghép nội tạng (OPTN) sử dụng cho đến tháng 7 năm 2023 để ưu tiên bệnh nhân trong danh sách chờ ghép gan. Một biến thể khác của điểm MELD (MELD 3.0) kết hợp albumin/giới tính huyết thanh và đã cập nhật hệ số của các biến hiện có, đưa ra các thuật ngữ tương tác và hạ mức creatinine tối đa xuống thành 3,0 mg/dL (1). Vào tháng 7 năm 2023, UNOS/OPTN chuyển sang sử dụng MELD 3.0 để ưu tiên các ứng viên ghép gan từ 12 tuổi trở lên. 

Vào năm 2019, Mạng lưới Chia sẻ Nội tạng Thống nhất (UNOS) đã triển khai một bản cập nhật chính sách lớn về cách xử lý trường hợp ngoại lệ MELD (ví dụ: HCC, hội chứng gan phổi). Theo chính sách mới, bệnh nhân được chấm điểm MELD 3.0 cố định dựa trên MELD trung bình khi cấy ghép (MMaT) trong khu vực của họ (có bán kính 250 hải lý), bất kể thời gian chờ đợi của họ.

Đối với bệnh nhân < 12 tuổi, điểm số Bệnh gan cho bệnh nhi giai đoạn cuối (PELD) tương ứng được tính toán. Điểm PELD càng cao nguy cơ càng cao. Vào tháng 7 năm 2023, UNOS/OPTN đã áp dụng một biến thể mới của điểm PELD (PELD Cr), kết hợp creatinine, hệ số cập nhật cho các biến số hiện có cũng như chuyển đổi độ tuổi và suy giảm tăng trưởng thành các biến liên tục.

1. 1. Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era. Gastroenterology161(6):1887-1895.e4, 2021 doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050