Синдром Кушинга

В некоторых центрах исследование начинается с 24-часового измерения свободного кортизола в моче, которое повышено > 120 мк/24 часа (> 331 нмоль/24 ч) почти у всех пациентов с синдромом Кушинга. У многих пациентов с уровнем свободного кортизола суточной мочи между 100 и 150 мкг/24 часа (276 и 414 нмоль/24 часа) имеется ожирение, депрессия или синдром поликистозных яичников, но не синдром Кушинга. Пределы нормы могут варьироваться в зависимости от анализа.

У пациента с подозрением на синдром Кушинга с сильно повышенным уровнем свободного кортизола в моче (в 4 раза > верхней границы нормы) данный диагноз почти наверняка подтвердится. Два-три нормальных показателя обычно исключают диагноз. Несколько повышенные уровни, как правило требуют дальнейшего иccледования, как и в случае нормальных уровней, если при этом, согласно клиническим данным, высока вероятность заболевания.

Определяют также утренний базальный уровень кортизола в сыворотке крови (например, в 9 часов утра).

Альтернативный подход к исследованию заключается в супрессивном тесте с дексаметазоном, при котором назначается 1, 1,5 или 2 мг дексаметазона перорально с 11 до 12 часов вечера, а уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующий день с 8 до 9 часов утра. У большинства здоровых лиц уровень сывороточного кортизола утром составляет < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/дл), тогда как при синдроме Кушинга этот показатель практически всегда выше. Более специфичным и равно чувствительным является тест с приемом 0,5 мг перорально дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 дней (низкодозовый тест). Отсутствие снижения уровня кортизола в следствие введения небольших доз дексаметазона, как правило, подтверждает диагноз, если нет оснований подозревать аномальную абсорбцию или метаболизм дексаметазона.

При неоднозначных результатах теста для определения свободного кортизола в суточной моче и теста на подавление дексаметазона, пациента госпитализируют для определения уровня кортизола в сыворотке ночью, что дает больше оснований для определенного вывода. В качестве альтернативы, и более удобно, пациент может собрать образцы кортизола из слюны и хранить их дома в холодильнике. В норме уровень кортизола в сыворотке в ранние утренние часы (6.00–8.00) колеблется от 5 до 25 мкг/дл (138–690 нмоль/л), а к середине ночи постепенно снижается до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л). При синдроме Кушинга содержание сывороточного кортизола в утренние часы иногда остается нормальным, но отсутствует обычное снижение его продукции в течение суток, так что в середине ночи концентрация кортизола в сыворотке превышает норму и его общая суточная продукция может быть повышена. Нормальные диапазоны уровня взятого в полночь кортизола в слюне варьируют в зависимости от анализа.

Ложная трактовка возможна при обнаружении повышенного уровня кортизола в сыворотке крови у пациентов с врожденно увеличенным содержанием кортикостероид-связывающего глобулина или у получающих эстрогены, но в этих случаях суточные изменения уровня кортизола остаются в пределах нормы.

Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ. Невозможность определить его уровень свидетельствует о первичной надпочечниковой причине. Высокий уровень АКТГ свидетельствует о гипофизарной причине или эктопическом начале. Если уровень АКТГ поддается определению, то с помощью провокационных проб можно отличить болезнь Кушинга от более редкого эктопического АКТГ-синдрома.

В большинстве случаев болезни Кушинга введение большой дозы дексаметазона (2 мг перорально каждые 6 часов в течение 48 часов) снижает утренний (9:00) уровень кортизола > 50%, тогда как при эктопическом АКТГ-синдроме столь значительное снижение наблюдается редко. И наоборот, АКТГ и кортизол повышаются в ответ на десмопрессин (10 мкг в/в, критерии варьируют) у большинства пациентов с болезнью Кушинга, но очень редко — у пациентов с синдромом эктопической продукции АКТГ (см. таблицу Диагностические тесты при синдроме Кушинга). Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) вызывает аналогичное повышение АКТГ и кортизола и используется в диагностических исследованиях; однако его доступность ограниченна.

Альтернативный подход к определению локализации опухоли, который является более точным, но более инвазивным, заключается в катетеризации обеих каменистых вен (которые дренируют гипофиз) и измерении АКТГ в этих венах через 5 минут после болюсного введения десмопрессина в дозе 10 мкг внутривенно. Отношение уровня АКТГ в крови синусов к его уровню в периферической крови > 3 практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома; отношение < 3 требует продолжения поисков источника гиперсекреции АКТГ.

Если уровень АКТГ и провокационные тесты указывают на гипофизарную причину гиперкортицизма, применяют методы визуализации гипофиза; самые точные результаты дает МРТ с контрастным усилением, но некоторые микроаденомы визуализируются и с помощью КТ. Если же результаты обследования предполагают причину негипофизарного происхождения, используют КТ с высоким разрешением для исследования грудной клетки, области поджелудочной железы и надпочечников, сцинтиграфическое исследование или ПЭТ-сканирование с радиоактивным октреотидом или, желательно, с галлием-68 (DOTA-TATE ПЭТ-КТ), а иногда ПЭТ-сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ-ПЭТ-сканирование). Может потребоваться отбор проб из каменистого синуса для дифференциации гипофизарной продукции АКТГ от эктопической.

У детей с болезнью Кушинга опухоли гипофиза крайне малы и не визуализируются при МРТ. В этой ситуации особенно полезным оказывается забор проб крови из каменистых синусов. У беременных женщин во избежание облучения плода вместо КТ проводят МРТ.

АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза подлежат хирургическому удалению или разрушению с помощью лучевой терапии. Если опухоль не визуализируется, но имеются веские причины считать источником избытка АКТГ именно гипофиз, предпринимают попытку тотальной гипофизэктомии, особенно у пожилых пациентов. Более молодые пациенты (включая детей и подростков) могут получать высоковольтное облучение гипофиза дозой 45 Гр (Грей). Однако у детей облучение гипофиза может снижать секрецию гормона роста и иногда вызывает преждевременное половое созревание. В специализированных центрах может быть проведен однократный сеанс лучевой терапии сфокусированным лучом (радиохирургия). В качестве альтернативы можно использовать протонную терапию, если она доступна. Реакция на облучение иногда проявляется через несколько лет; у детей эффект наступает быстрее.

Исследования показывают, что в легких случаях персистирующего или рецидивирующего заболевания могут быть эффективны препараты, подавляющие секрецию АКТГ, в том числе аналог соматостатина пасиреотид и агонист дофамина каберголин. Однако значительным побочным эффектом пасиреотида является гипергликемия. Альтернативный подход заключается в применении блокатора рецепторов кортикостероидов мифепристона. Антагонист глюкокортикойдного рецептора мифепристон увеличивает содержание кортизола в сыворотке, но блокирует эффекты кортикостероидов и может вызвать гипокалиемию.

В случаях, когда радиотерапия противопоказана, а также при отсутствии эффекта операции, облучения или исследования гипофиза (с возможной аденомэктомией) у больных с гиперкортицизмом гипофизарного происхождения производят двустороннюю адреналэктомию. После такой операции необходима пожизненная заместительная терапия кортикостероидами.

Опухоли коры надпочечников удаляют хирургически. Во время и после операции пациенту нужно вводить кортизол, так как неопухолевая ткань коры за время болезни атрофируется и не функционирует.

При доброкачественных аденомах можно выполнять лапароскопическую операцию.

При многоузловой гиперплазии надпочечников может потребоваться двусторонняя адреналэктомия, но в некоторых случаях удаление только более крупного надпочечника может быть эффективным. Даже при тотальной (предположительно) адреналэктомии у некоторых пациентов возникает функциональный рецидив.

АКТГ-эктопический синдром лечат путем удаления эктопической опухоли, которая продуцирует АКТГ. Тем не менее, в некоторых случаях, опухоль является диссеминированной и не может быть удалена. Ингибиторы ферментов надпочечников, такие как метирапон по 500 мг перорально 3 раза в день (в общей сложности до 6 г в день), обычно контролируют тяжелые метаболические нарушения (например, гипокалиемию). Кетоконазол 400–1200 мг перорально ежедневно и левокетоконазол до 1200 мг ежедневно в разделенных дозах также блокируют синтез кортикостероидов, хотя они могут вызывать токсическое поражение печени, удлинение интервала QT, приводящее к желудочковым дисритмиям, и симптомы болезни Аддисона (например, слабость, утомляемость, ортостатическая гипотензия, гиперпигментация).

Мифепристон также может быть полезен для лечения синдрома эктопической продукции АКТГ; однако, поскольку он блокирует действие кортизола, но не снижает его уровни в сыворотке, мониторинг его использования может быть проблемным.

В экстренной ситуации парентеральное введение этомидата может вызвать быстрое снижение уровня кортизола в сыворотке, поэтому его применение требует тщательного мониторинга состояния пациента.

При диссеминированном АКТГ-продуцирующем карциноиде или других нейроэндокринных опухолях показана двусторонняя адреналэктомия.

Иногда эктопические АКТГ-секретирующие опухоли реагируют на длительно действующие аналоги соматостатина (например, октреотид и/или другие), хотя их применение на протяжении > 2 лет требует тщательного клинического наблюдения за больными, поскольку могут развиться такие осложнения, как гастрит в легкой форме, желчекаменная болезнь, холангит, а также мальабсорбция.

Синдром Нельсона обусловлен разрастанием гипофиза после двусторонней адреналэктомии, что сопровождается повышенной секрецией АКТГ и его предшественников и приводит к выраженной гиперпигментации. Он возникает примерно у 20–25% пациентов с адреналэктомией (1). Риск, вероятно, снижается, если пациент проходит профилактическую лучевую терапию гипофиза во время адреналэктомии, но большинство центров просто сканируют гипофиз через частые промежутки времени с регулярной оценкой уровня АКТГ.

Хотя облучение может приостановить продолженный рост гипофиза, многим пациенты также показана гипофизэктомия. Показания к гипофизэктомии те же, что и при любой гипофизарной опухоли: увеличение размеров со сдавлением соседних структур (нарушения полей зрения, давление на гипоталамус и другие осложнения).

Лучевая терапия может быть проведена, если, например, она не проводилась во время двусторонней адреналэктомии. Если стандартное наружное облучение уже проводилось, используют метод радиохирургии – разовое облучение гипофиза сфокусированным пучком нейтронов (при локализации процесса в достаточном отдалении от зрительных нервов и их перекреста).

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088