Варианты ДНК и мутации

Вариации в ДНК могут возникать спонтанно или в ответ на повреждение клеток (например, радиацией, мутагенными лекарствами, вирусами). Некоторые вариации репарируются клеточными механизмами коррекции ошибок в молекулах ДНК. Другие вариации так не репарируются, и могут передаваться впоследствии в реплицированные клетки; в таких случаях, изменение называется мутацией. Тем не менее, потомок может наследовать мутацию только тогда, когда поражаются половые клетки. Мутации могут быть уникальными для человека или семьи. Большинство мутаций редкие.

Полиморфизм начинается как мутация. Это изменения в ДНК, которые становятся обычными в популяции (распространенность более 1%) за счет достаточной распространенности или других механизмов. Большинство полиморфизмов стабильные и не вносят заметных изменений фенотипа. Типичным примером являются группы крови человека (A, B, AB и O).

Мутации (включая полиморфизмы) включают случайные изменения в ДНК. Многие мутации слабо влияют на функционирование клеток. Некоторые мутации изменяют функционирование клеток, часто - вредоносным образом, а некоторые из них смертельны для клетки. Примерами разрушительных изменений в функционировании клеток являются мутации, вызывающие рак путем образования или активации онкогенов или изменения генов-супрессоров опухолей (см. Молекулярные аномалии). В редких случаях, изменение в функции клетки дает преимущество в выживании. Эти мутации скорее всего будут распространяться. Благодаря мутации, являющейся причиной серповидно-клеточной анемии, имеется резистентность к малярии. Эта резистентность дает преимущество выживания в районах, где малярия является эндемичной и часто фатальной. Однако, вызывая симптомы и осложнения серповидно-клеточной болезни, такая мутация имеет и вредный эффект, будучи в гомозиготном состоянии.

Когда и в каком типе клеток происходят мутации, могут объяснить некоторые нарушения в порядке наследования. Обычно аутосомно-доминантное заболевание, как ожидается, присутствует у одного или обоих родителей больного. Однако, некоторые нарушения с аутосомно-доминантным наследованием могут появиться вновь (у людей, чьи родители имеют нормальный фенотип). К примеру, у около 80% людей, страдающих ахондропластической карликовостью, нет семейной истории карликовости, что свидетельствует о новых (de novo) мутациях. У многих из этих людей механизм представляет собой спонтанную мутацию, происходящую в самом начале их эмбриональной жизни. Таким образом, другие потомства не имеют повышенного риска нарушения. Тем не менее, у некоторых из них нарушение развивается из-за мутаций половых клеток родителей (например, аутосомно-доминантный ген у фенотипически нормальных родителей). Если так, то другие потомки имеют повышенный риск унаследовать мутацию.

Мозаичность возникает, когда

• У человека, начиная с одной оплодотворенной яйцеклетки, развивается ≥2 клеточных линий, отличающихся по генотипу.

Мозаичность является нормальным следствием инактивации X-хромосом у женщин, у большинства женщин некоторые клетки имеют неактивные материнские X-хромосомы, а другие клетки имеют неактивную отцовскую Х-хромосому. Мозаичность может быть также результатом мутации. Мутации могут возникать во время деления клетки в любом крупном многоклеточном организме, и каждый раз, когда клетка делится, в ДНК, по оценкам, возникает 4 или 5 изменений. Так как эти изменения могут быть переданы впоследствии созданным клеткам, большие многоклеточные организмы имеют субклоны клеток, которые обладают несколькими различными генотипами.

Мозаичность может быть признана причиной нарушений, в которых наблюдаются очаговые изменения. К примеру, синдром Олбрайта связан с неоднородными диспластическими изменениями в кости, аномалиями эндокринных желез, очаговыми изменениями пигментации, а иногда и нарушениями работы сердца или печени. Появление мутации Олбрайта во всех клетках могло бы привести к ранней смерти, однако люди с мозаичностью выживают, потому что нормальная ткань поддерживает аномальную ткань. Иногда, когда кажется, что родитель с моногенным заболеванием имеет его легкую форму, на самом деле представляет собой мозаику; потомство родителей поражается более серьезно, если они получают зародышевую клетку с мутантной аллелью и, таким образом, имеют аномалии в каждой клетке.

Хромосомные аномалии чаще всего являются фатальными для плода. Тем не менее, хромосомная мозаичность наблюдается в некоторых эмбрионах, в результате чего имеется некоторое количество хромосомно нормальных клеток, которые дают возможность потомству родиться живым. Хромосомная мозаичность можно обнаружить при пренатальном генетическом тестировании, в частности с помощью биопсии хориона.

Аномальное количество аутосом (неполовых хромосом) обычно приводит к тяжелой патологии. Например, дополнительные аутосомы обычно вызывают нарушения, такие как синдром Дауна и другие тяжелые синдромы, или могут быть смертельными для плода. Отсутствие аутосомы для плода чаще всего смертельно. Хромосомные аномалии обычно можно диагностировать до момента рождения.

Из-за инактивации X-хромосомы обладание ненормальным числом Х-хромосом, как правило, гораздо менее пагубная проблема, чем обладание ненормальным количеством аутосом. Например, нарушения, вызванные отсутствием одной Х-хромосомы, как правило, относительно небольшие (например, при синдроме Тернера). Кроме того, женщины с тремя Х-хромосомами (трисомия Х) часто физически и психически нормальны; только одна Х-хромосома генетического материала полностью активна, даже если женщина имеет > двух Х-хромосом (дополнительные Х-хромосомы также частично инактивированные).

Однородительская дисомия происходит, когда

• Обе хромосомы были унаследованы только от одного родителя

Это случается очень редко и, как считается, предполагает высвобождение трисомии; т.е. зигота начинала развиваться с трисомией (имеющая 3 вместо 2 определенных хромосомы), а одна из 3 была потеряна, и это процесс, который приводит к односторонней дисомии, когда оставшиеся 2 хромосомы принадлежат одному и тому же родителю (примерно в одной трети случаев).

Однородительская дисомия может привести к аномальным фенотипам и вариантам наследования. К примеру, если имеются копии одной и той же хромосомы (изодисомия), которые содержат аномальную аллель аутосомного рецессивного нарушения, больные люди подвержены риску аутосомного рецессивного нарушения, даже несмотря на то, что носителем его является только один родитель. Однородительская дисомия может привести к нарушениям импринтинга, когда дисомная хромосома вызывает потерю соответствующей экспрессии критически важной области импритинга (например, синдром Прадера-Вилли может быть результатом изодисомии материнской хромосомы 15).

хромосомная транслокация

• Обмен частями хромосом между непарными (негомологичными) хромосомами.

Если хромосомы обмениваются равными частями генетического материала, транслокация называется сбалансированной. Несбалансированная транслокация ведет к потере хромосомного материала, как правило, коротких плеч 2 конденсированных хромосом, оставив только 45 хромосом.

Большинство людей с транслокациями фенотипически нормальны. Тем не менее, транслокации могут вызвать или способствовать возникновению лейкоза (острого миелолейкоза [AMЛ] или хронического миелолейкоза [CML]) или синдрома Дауна. Транслокации могут увеличить риск хромосомных аномалий у потомства, особенно несбалансированные транслокации. Так как хромосомные аномалии часто смертельны для эмбриона или плода, родительские транслокации могут привести к необъяснимым рецидивирующим спонтанным выкидышам или бесплодию.

триплетное повторяющееся нарушение возникает, когда

• Триплеты нуклеотидов повторяются в пределах гена аномальное число раз (иногда до нескольких сотен раз)

Число генов может увеличиться, когда ген передается от одного поколения другому или иногда это происходит в результате деления клеток в организме. При достаточном увеличении числа триплетов гены перестают нормально функционировать или производят аномальные белковые продукты. Триплетные повторяющиеся нарушения встречаются нечасто, но вызывают ряд неврологических нарушений (например, дистрофическую миотонию, синдром ломкой X-хромосомы), особенно связанных с центральной нервной системой (например, болезнь Хантингтона). Триплетные повторяющиеся нарушения можно обнаружить с помощью методов анализа ДНК.

Антиципация происходит в том случае, когда болезнь имеет раннюю фазу начала и более ярко выражена в каждом последующем поколении. Антиципация может происходить, когда родитель является мозаикой, а ребенок имеет полную мутацию во всех клетках. Также она может проявиться триплетными повторяющимися нарушениями, если количество повторов, а следовательно, и тяжесть фенотипического поражения с каждым последующим поколением возрастают.