Медикаментозное лечение депрессии

Пациенты и их близкие должны быть предупреждены о том, что некоторые пациенты могут казаться более тревожными, подавленными и беспокойными в течение недели после начала приема антидепрессанта или при увеличении дозы; симптомы, которые обостряются во время лечения, должны быть сообщены врачу. Это состояние следует тщательно контролировать, потому что у некоторых пациентов, особенно у детей и подростков, при несвоевременном выявлении и лечении ажитации, депрессии и тревоги возможно развитие суицидальных мыслей.

Неоднократный анализ спонсированных индустрией исследований из базы данных Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США (FDA) привели к появлению на упаковках предупреждения, что употребление антидепрессантов связано с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и попыток самоубийства у пациентов в возрасте ≤ 24 лет. Последующие исследования FDA и другие данные ставят под сомнение этот вывод (1).

Полученные данные свидетельствуют о том, что риск суицидальных проявлений не зависит от класса антидепрессантов, к которым относятся СИОЗС, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО. Полученные доказательства не являются достаточными для количественного определения риска, связанного с использованием конкретных антидепрессантов.

Эти препараты предотвращают обратный захват серотонина (5-гидрокситриптамина [5-HT]). В группу СИОЗС входят следующие препараты: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин и вилазодон (в РФ не зарегистрирован). Хотя эти препараты обладают одинаковым механизмом действия, различия в их клинических свойствах делают важным процесс выбора. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) имеют широкий терапевтический диапазон; их относительно легко назначать, с минимальной потребностью в коррекции дозы (за исключением флувоксамина).

За счет предотвращения обратного захвата 5-HT в пресинаптической мембраной, СИОЗС повышают уровень 5-HT для стимулирования постсинаптических 5-HT рецепторов. СИОЗС проявляют селективность только в отношении 5-HT-системы, но не являются специфичными к различным типам 5-HT рецепторов. Препараты этой группы стимулируют 5-HT₁ рецепторы, проявляя антидепрессивный и анксиолитический эффект, но они также стимулируют 5-HT₂ рецепторы, которые зачастую вызывают тревожность, бессонницу и сексуальную дисфункцию, а также 5-HT₃рецепторы, которые обычно вызывают тошноту и головную боль. Таким образом, препараты группы СИОЗС парадоксально купируют и вызывают тревожность.

В течение недели после начала приема СИОЗС или увеличения дозы некоторые пациенты могут стать более возбудимыми, у них может наблюдаться депрессия и тревожность, поэтому по вопросу приема СИОЗС и потенциальной суицидальности выражается озабоченность.

Сексуальная дисфункция (особенно трудности при достижении оргазма, снижение либидо и эректильная дисфункция) встречается более, чем у трети пациентов. Некоторые СИОЗС способствуют увеличению веса тела. Другие, особенно флуоксетин, могут вызывать анорексию в течение первых месяцев. СИОЗС обладают некоторым антихолинергическим, адренолитическим и кардиотропным действием. Седативный эффект минимален или вообще отсутствует, но в первые недели лечения некоторые пациенты, как правило, чувствуют сонливость в течение дня. У некоторых пациентов возникает жидкий стул или диарея.

Лекарственное взаимодействие встречается относительно нечасто; тем не менее, флуоксетин, пароксетин и флувоксамин способны ингибировать изоферменты цитохрома P-450 (CYP450), что может приводить к серьезным лекарственным взаимодействиям. Например, эти препараты способны ингибировать метаболизм некоторых бета-блокаторов, включая пропранолон и метопролол, что может привести к гипотензии и брадикардии.

При резком прекращении приема препарата возможно развитие симптомов отмены (например, раздражительности, тревожности, тошноты). Такие последствия менее вероятны при приеме флуоксетина.

Эти препараты блокируют в основном 5-HT₂ рецепторы и ингибируют обратный захват 5-HT и норадреналина. К модуляторам серотонина относятся:

• Тразодон

• Миртазапин

Модуляторы серотонина обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием, но не вызывают сексуальной дисфункции.

Тразодон может вызвать приапизм (частота 1/1000) и, как альфа-1-норадренергический блокатор, может быть причиной ортостатической (постуральной) гипотензии. Он обладает выраженным седативным действием, поэтому его редко назначают в антидепрессантных дозах (например, > 200 мг/день). Чаще всего его назначают перед сном пациентам с депрессией и бессонницей.

Миртазапин - антагонист 5-HT и блокирует альфа-2 адренергические ауторецепторы, а также 5-HT₂ и 5-HT₃ рецепторы. В результате стимулируется серотонинергическая и норадренергическая функция без развития сексуальной дисфункции или тошноты. Он не оказывает побочного действия на сердце, практически не взаимодействует с печеночными энзимами, хорошо переносится, хотя и обладает некоторым седативным действием и способствует увеличению веса тела за счет блокады H₁ (гистаминовых) рецепторов.

Эти препараты (например, десвенлафаксин (в РФ не зарегистрирован), дулоксетин, левомилнаципран (в РФ не зарегистрирован), венлафаксин, вортиоксетин) обладают двойным (5-HT и норадренергическим) механизмом действия, как и трициклические антидепрессанты.

Тем не менее уровень их токсичности приближается к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС). В течение первых 2 недель чаще всего больные жалуются на тошноту; при высоких дозах наблюдается повышение артериального давления в зависимости от дозы. При резком прекращении приема препарата возможно развитие симптомов отмены (например, раздражительности, тревожности, тошноты).

Эффективность и побочные действия дулоксетина приближаются к венлафаксину.

С помощью неясно понимаемого механизма, этот класс препаратов оказывает благоприятное влияние на дофаминергическую и норадренергическую функции и не влияет на 5-HT систему.

В настоящее время бупропион является единственным препаратом этого класса. Он может помочь депрессивным пациентам с сопутствующим дефицитом внимания, гиперактивностью, расстройством употребления кокаина и тем, кто бросает курить. Бупропион вызывает артериальную гипертензию у очень небольшого количества пациентов, но других эффектов воздействия на сердечно-сосудистую систему не обнаружено. У 0,4% пациентов, принимающих дозы > 150 мг 3 раза в день (или > 200 мг состава с пролонгированным высвобождением 2 раза в день или > 450 мг состава с расширенным пролонгированным высвобождением 1 раз в день) (1), бупропион может вызвать судороги; риск приступов повышается у пациентов с булимией. Бупропион не оказывает побочного действия на сексуальную функцию и практически не взаимодействует с другими препаратами в рамках комбинированного лечения, хотя он ингибирует печеночный энзим CYP2D6. Судя по всему, ажитация, которая встречается довольно часто, обусловлена применением препаратов SR или XR форм.

Эта группа препаратов включает в себя следующие подгруппы: трициклические (амитриптилин, имипрамин и их метаболиты – нортриптилин и дезипрамин [два последних - в РФ не зарегистрированы]), модифицированные трициклические и тетрациклические антидепрессанты.

Фактически гетероциклические депрессанты повышают уровень норадреналина и в некоторой степени 5-HT за счет блокады обратного захвата в синаптической щели. Длительное применение подавляет α1-адренергические рецепторы на постсинаптической мембране – возможном окончательном общем пути их антидепрессивной активности.

Несмотря на свою эффективность, эти препараты используются редко из-за высокой токсичности и различных побочных действий (которые развиваются чаще, чем при приеме других антидепрессантов). Наиболее распространенные побочные эффекты гетероциклических препаратов обусловлены их мускарино-блокирующим, гистамин-блокирующим и альфа-1 адренолитическим действиями. Многие гетероциклические препараты имеют сильные антихолинергические свойства, что делает их неподходящими для пожилых людей и для пациентов с доброкачественной гипертрофией предстательной железы, глаукомой или хроническим запором. Все гетероциклические препараты, в частности мапротилин и клопирамин (в РФ не зарегистрирован), снижают порог судорог.

Эти препараты ингибируют оксидативное дезаминирование 3 классов биогенных аминов (норадреналина, допамина, 5-HT) и других фенилэтиламинов.

Их главная ценность в применении для лечения рефрактерной или атипичной депрессии, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты и иногда даже электрошоковая терапия не эффективны.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), зарегистрированные в США как антидепрессанты (например, фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид – в РФ не зарегистрированы), обладают необратимым и неселективным действием (ингибируют как MAO-A, так и MAO-B). Другой ИМАО (селегилин), который в малых дозах ингибирует только MAO-B, выпускается в виде лейкопластыря.

Гипертонические кризы могут возникать, если ИМАО, которые ингибируют МАО-А и МАО-Б, принимаются внутрь одновременно с симпатомиметическим лекарством или с пищей, содержащей тирамин или допамин. Этот эффект получил название «сырная реакция», т.к. зрелый сыр содержит много тирамина. ИМАО часто не применяются из-за беспокойства по поводу этой реакции. Низкая доза селегилина в пластыре считается безопаснее для применения без специфических диетических ограничений, до тех пор пока доза не должна быть увеличена по сравнению с начальной (6 мг лейкопластырь). Более селективные ИМАО с обратимым механизмом действия (например, моклобемид, бефлоксатон [последний - не зарегистрирован в РФ]), которые ингибируют MAO-A, относительно лишены этих ограничений, но пока не доступны на территории США.

Для профилактики гипертонических кризов на фоне приема ИМАО следует избегать приема следующих веществ и продуктов питания: симпатомиметиков (например, псевдоэфедрина - в РФ зарегистрирован только в комбинациях с другими ЛС), декстрометорфана (в РФ зарегистрирован только в комбинациях с другими ЛС), резерпина, меперидина (в РФ не зарегистрирован), солодового пива, вина Кьянти, херес, ликеры, а также перезрелых плодов или несвежих продуктов, содержащие тирамин или допамин (например, бобы, экстракты дрожжей, консервированный инжир, изюм, йогурт, сыр, сметану, соевый соус, маринованный сельдь, икру, печень, банановую кожуру, жилистые сорта мяса).

Распространенные побочные эффекты ингибиторов МАО включают эректильную дисфункцию (реже на фоне приема транилципромина), тревожность, тошноту, головокружение, бессонницу, пастозность стоп и увеличение массы тела.

ИМАО не следует применять в комбинации с другими антидепрессантами, а между курсами препаратов 2-х групп должно пройти минимум 2 недели (5 недель для флуоксетина за счет более длительного периода полувыведения из организма). ИМАО, используемые с антидепрессантами, которые влияют на систему 5-НТ (например, СИОЗС), могут вызвать серотониновый синдром (потенциально опасное для жизни состояние, при котором у пациентов могут проявляться изменения психического статуса, гипертермия, вегетативная и нервно-мышечная гиперактивность).

При необходимости комбинации ИМАО с антиастматическими или противоаллергическими препаратами, местными анестетиками, или с общим наркозом необходима консультация психиатра, а также дополнительно терапевта, стоматолога или врача-анестезиолога с опытом работы в нейропсихофармакологии.

Агомелатин — это агонист мелатонергических (MT1/MT2) и антагонист 5-HT_2C-рецепторов, который принимается перед сном. Он используется для лечения эпизодов большой депрессии.

У агомелатина меньше побочных эффектов, чем у большинства антидепрессантов, он не вызывает седативного эффекта в дневное время, бессонницы, увеличения веса и сексуальной дисфункции. При его приеме не развивается привыкания и отсутствует синдром отмены. Но он может вызывать головную боль, тошноту и диарею. Также этот препарат может провоцировать увеличение уровня печеночных ферментов, поэтому их уровень нужно измерять до начала терапии и каждые 6 недель после начала. Он противопоказан пациентам с дисфункцией печени.

Многочисленные исследования показали, что субанестетические, а не анестетические, дозы кетамина часто приводят к необычно быстрому, хотя, как правило, кратковременному разрешению депрессивных симптомов у пациентов с большими депрессивными расстройствами, резистентными к лечению (1). S-энантиомер кетамина, эскетамин, также доступен для использования в этой группе (2).

Предполагаемый механизм действия субанестетических доз кетамина представляет особый интерес, поскольку он, прежде всего, не связан с действием на моноаминовые рецепторы, как в случае почти всех других, одобренных в настоящее время, антидепрессантов. Наоборот, полагают, что эффекты начинаются с блокады рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), что препятствует высвобождению глутамата. Это, в свою очередь, увеличивает синтез нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и посредством активации мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) и рецепторов альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (AMPA), приводит к быстрому увеличению плотности дендритных шипиков кортикальных пирамидных клеток, особенно у пациентов, подверженных хроническому стрессу и гиперкортизолемии.

Большинство пациентов, получающих антидепрессантную дозу кетамина, испытывают глобальное улучшение симптомов депрессии, которое достигает пика через 3-4 часа, а затем, в большинстве случаев, уменьшается в течение следующих 1-2 недель. Многократные введения препарата в течение нескольких недель удлиняют продолжительность периода улучшения, однако частота рецидивов остаётся высокой в течение последующих месяцев. Многие клиники, использующие в лечении кетамин, постепенно подбирают интервал между его введениями, а некоторые пациенты могут поддерживать улучшение только с помощью ежемесячных процедур.

Побочные эффекты обычно ограничиваются во времени периодом от одного до двух часов сразу после введения медикамента и включают дереализацию, повышение артериального давления, тошноту и рвоту. Поскольку кетамин обладает хорошо известным аддиктогенным потенциалом, его введение должно быть ограничено офисными или больничными помещениями.

В таких случаях кетамин обычно вводят внутривенно, но он также доступен в пероральной или интраназальной формах. Эскетамин назначают интраназально.

Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в клинике в течение 2 часов после приема медикамента с последующими рекомендациями не садиться за руль автомобиля до следующего дня. Резкое повышение артериального давления может потребовать вмешательства.

Выбор препарата может зависеть от ответной реакции на предыдущий курс антидепрессантов. С другой стороны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) часто назначаются в качестве препаратов первого выбора. Хотя различные СИОЗС одинаково эффективны при типичных случаях, определенные свойства делают их более или менее подходящими для некоторых пациентов (см. таблицу Антидепрессанты).

Если прием одного препарата группы СИОЗС не дает результов, он может быть заменен на антидепрессант из той же группы или из другой. Прием транилципромина по часто дает хорошие результаты при лечении депрессии, рефрактерной к другим антидепрессантам; лечение этим препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт работы с ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО). В рефрактерных случаях очень важна психологическая поддержка пациентов и членов их семей.

Бессонницу, частый побочный эффект СИОЗС, лечат путем уменьшения дозы, введения дозы утром или добавления низкой дозы тразодона или другого седативного антидепрессанта перед сном. Первоначальная тошнота и жидкий стул обычно исчезают, но пульсирующие головные боли не всегда проходят, что требует замены лекарств. Если препарат группы СИОЗС вызывает ажитацию, его следует отменить. Если на фоне приема СИОЗС развивается снижение либидо, импотенция или аноргазмия, может помочь снижение дозы или переход на модулятор серотонина или ингибитор обратного захвата норадреналина и допамина.

Те препараты группы СИОЗС, которые оказывают стимулирующее действие на больных депрессией, следует назначать утром. Назначение гетероциклических антидепрессантов в вечернее время позволяет избежать необходимости назначения седативных препаратов, снижает вероятность развития побочных эффектов в течение дня и улучшает приверженность к лечению. Чтобы избежать избыточной стимуляции, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) обычно назначаются утром или в первой половине дня.

Ответная реакция на большинство классов антидепрессантов наступает через 2–3 недели (иногда уже через 4 дня, иногда спустя 8 недель). При первом эпизоде легкой или умеренной депрессии антидепрессанты следует назначать в течение 6 месяцев с последующим постепенным снижением дозы в течение 2 месяцев. При тяжелом эпизоде, или при рецидиве, или при риске самоубийства следует назначать ту дозу, на которой была достигнута полная ремиссия.

Для психотической депрессии сочетание антидепрессанта и антипсихотика является более эффективным, чем отдельный прием таких препаратов (1). У пациентов, вылечившихся от психотической депрессии, риск рецидива более высок, чем у пациентов с непсихотической депрессией, поэтому профилактическая терапия особенно важна в данном случае.

Для профилактики рецидивов необходим длительный курс приема антидепрессантов – от 6 до 12 месяцев (до 2 лет у пациентов старше 50 лет).

Дозу большинства антидепрессантов, особенно группы СИОЗС, следует отменять постепенно (снижая дозу на 25% в неделю). Резкая отмена препаратов группы СИОЗС может приводить к синдрому отмены (тошнота, озноб, мышечные боли, головокружение, тревожность, раздражительность, бессонница, повышенная утомляемость). Вероятность и степень тяжести синдрома отмены в значительной степени зависят от периода полувыведения СИОЗС из организма.