Лекарство (или любое медицинское лечение) следует использовать только тогда, когда оно принесет пользу пациенту. Польза учитывает как способность препарата производить желаемое воздействие (эффективность), так и тип и вероятность возникновения побочных явлений (безопасность). Кроме того, обыкновенно принимают во внимание и стоимость лечения в соотношении с его эффективностью (см. Экономический анализ в принятии клинического решения).
При разработке новых лекарств они проходят оценку в рамках клинических исследований, в ходе которых оцениваются их эффективность и безопасность.
Клинические испытания лекарственных препаратов
Потенциальные лекарственные вещества могут быть найдены путем полномасштабного скрининга сотен и тысяч молекул на предмет наличия биологической активности. В других случаях знание специфических молекулярных особенностей патофизиологии заболеваний позволяет использовать рациональный подход к разработке лекарственных препаратов путем компьютерного моделирования или модификации существующих лекарственных средств.
Безопасность новых лекарственных препаратов изначально оценивается in vitro в рамках доклинических исследований на культурах человеческих клеток или на животных моделях.
Клинические исследования на людях, направленные на оценку безопасности и эффективности новых лекарственных средств, проводятся в виде клинических испытаний, разделённых на фазы (см. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): "Клинические исследования"):
Фаза 1 оценивает безопасность и дозировку у людей. Вещество вводят небольшому числу здоровых добровольцев (обычно от 20 до 100) в различных дозировках, чтобы определить уровень, при котором впервые проявляется токсичность.
Фаза 2 оценивает эффективность в лечении целевого заболевания и побочные эффекты. Соединение дается более крупной группе людей (до нескольких сотен) для лечения целевого заболевания. Дополнительной задачей этой фазы является определение оптимального режима дозирования.
Фаза 3 направлена на оценку терапевтического эффекта препарата в более крупных (часто от сотен до тысяч человек) и более разнородных группах пациентов с целевым заболеванием, с сопоставлением эффективности препарата с существующими методами лечения, плацебо или с обоими. Целью является подтверждение эффективности и выявление побочных эффектов, которые не были выявлены в исследованиях фазы 1 и 2. Эта фаза предоставляет большую часть данных о безопасности.
Фаза 4 (постмаркетинговые наблюдения, фармаконадзор) в Соединенных Штатах наступает после того, как препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и может включать в себя формальные научные исследования наряду с постоянными отчетами о побочных эффектах. В 4-й фазе исследований могут быть выявлены редкие или медленно развивающиеся побочные эффекты, которые маловероятно будут замечены в меньших, краткосрочных исследованиях, включающих только участников, соответствовавших строгим критериям включения. Часто в такие исследования включаются особые подгруппы пациентов (например, беременные, дети, пожилые пациенты). Некоторые препараты, одобренные американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) после Фазы 3, были впоследствии сняты с продажи после выявления новых серьезных побочных эффектов в Фазе 4 исследования.
Эффективность и результативность
Эффективность – это способность вмешательства производить определенный эффект (например, понижение артериального давления) в идеальных условиях.
Эффективность измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство, например, в контролируемых клинических испытаниях.
Эффективность — это способность вмешательства приносить определённую пользу в условиях реальной клинической практики.
Препарат, который эффективен в клинических испытаниях, может быть не столь эффективен при реальном применении. Например, препарат может проявлять высокую эффективность в снижении АД, но иметь при этом низкую результативность, поскольку он вызывает столько побочных действий, что пациенты прекращают его прием.
Ориентированные на пациента результаты
Ориентированные на пациента (которые также называют важными для пациента) показатели оценивают, как пациент себя чувствует, функционирует или выживает. В клинических испытаниях они являются клиническими исходами, представляющими интерес, которые следует использовать для оценки эффективности и результативности. Они включают одно или несколько из следующее:
Продление жизни
Улучшение функции (например, предотвращение инвалидности)
Облегчение симптомов
Промежуточные и суррогатные исходы
Промежуточные исходы — это факторы, которые представляют собой звено в причинно-следственной цепи между воздействием (например, приёмом препарата) и развитием заболевания. Они могут включать результаты лабораторных анализов, результаты визуализации или физиологические показатели.
Суррогатные исходы — это промежуточные исходы, которые используются в качестве заменителей интересующих клинических исходов, часто потому, что исходы, ориентированные на пациента, трудно измерить (1).
Суррогатные исходы, как считается, предсказывают фактические пациент-ориентированные исходы. К примеру, врачи зачастую предполагают, что снижение артериального давления предотвратит такой пациент-ориентированный исход, как смерть от осложнений неконтролируемой гипертонии (например, смерть в результате инфаркта миокарда или инсульта). Однако можно допустить, что препарат может снизить артериальное давление, но не уменьшит смертность. Таким образом, суррогатные исходы являются менее желательными показателями эффективности, чем ориентированные на пациента исходы, но часто их использование более осуществимо.
Суррогатные исходы в идеале должны иметь доказанную корреляцию с клиническими результатами, важными для пациента. Во многих исследованиях такая корреляция представлялась целесообразной, но не присутствовала на самом деле. Например, лечение женщин в постменопаузе эстрогеном и прогестероном привело к более благоприятной липидограмме, но не достигло предполагаемого снижения частоты инфаркта миокарда или сердечной смерти. Другой пример заключается в том, что некоторые пероральные антигипергликемические препараты снижают уровень глюкозы в крови и концентрацию HbA1C, но не уменьшают риск сердечных событий. Некоторые антигипертензивные препараты уменьшают артериальное давление, но не уменьшают риск инсульта.
Ссылки на эффективность и результативность
1. Christensen R, Ciani O, Manyara AM, Taylor RS. Surrogate endpoints: a key concept in clinical epidemiology. J Clin Epidemiol. 2024;167:111242. doi:10.1016/j.jclinepi.2023.111242
2. Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med. (Maywood). 2018;243(3):213-221. doi:10.1177/1535370217750088
Плацебо
Термином плацебо (лат. «я понравлюсь») исходно называли неактивные, безвредные вещества, которые давались пациентам с целью улучшения их самочувствия под действием силы внушения.
Плацебо используют в клинических исследованиях для сравнения с активным лечением. «Плацебо» обычно относится к веществу, используемому для сравнения с исследуемым лекарственным средством, но также может относиться к использованию фиктивного вмешательства в испытаниях медицинских процедур (например, имитация электрической стимуляции, симуляция хирургических процедур).
Препараты-плацебо, хотя и предназначены быть неактивными веществами, тем не менее могут проявлять эффект и иногда используются в качестве лечебных средств в клинической практике.
Эффекты плацебо
Плацебо, хотя и физиологически неактивны, могут привести как к положительным, так и к отрицательным эффектам. Эти эффекты, скорее всего, связаны с ожиданием того, что вмешательство подействует; ожидание возникновения нежелательных реакций иногда называют эффектом ноцебо. Эффект плацебо обычно проявляется больше при субъективных реакциях (например, боль, тошнота), чем при объективных (например, интенсивность заживления язв на ногах, частота инфицирования ожоговых ран).
Интенсивность реакции на плацебо зависит от множества факторов, включая:
проявление уверенности в положительном эффекте со стороны врача («этот препарат поможет вам чувствовать себя гораздо лучше» против «есть шанс, что он вам поможет»)
Уверенность пациента в своих убеждениях (эффект сильнее, когда пациенты уверены, что получают активное лекарство, по сравнению с тем, когда они знают, что существует вероятность получения плацебо).
Тип плацебо (например, инъекционные формы имеют более выраженный эффект плацебо, чем пероральные).
Индивидуальные особенности или характеристики популяции участников исследования могут влиять на склонность к реагированию на плацебо (1, 2).
Использование плацебо в клинических исследованиях
Многие клинические испытания случайным образом распределяют участников на лечение либо медикаментом, либо плацебо, чтобы выявить эффект лечения; для значимости результатов требуется клинически и статистически значимая разница в исходах между двумя группами. В некоторых исследованиях результаты улучшались как в группе лечения, так и в группе плацебо, что затрудняет демонстрацию эффективности активного лечения.
Использование плацебо в клинической практике
Сегодня редко, когда врач определяет, что у пациента лёгкое, самопроходящее расстройство, для которого не существует или не показано активное лечение (например, неспецифическое недомогание или усталость), может быть назначено плацебо. Часто это бывает оправдано тем, что плацебо удовлетворяет желание пациента получать лечение, не подвергая его риску побочных реакций и в ряде случаев облегчая самочувствие (за счет эффекта плацебо либо спонтанного улучшения).
Плацебо и этические соображения
Участники клинических испытаний в рамках процедуры информированного согласия уведомляются о том, что они могут получить как исследуемое лечение, так и плацебо.
Иногда этическим вопросом является то, следует ли вообще давать плацебо. Когда существует эффективное лечение (например, опиоидные анальгетики при сильной боли), обычно считается неэтичным лишать участников исследования лечения путем назначения плацебо, в таких случаях установленное лечение используется в качестве компаратора по отношению к исследуемому вмешательству.
В клинической практике, когда пациенту назначается плацебо, ему обычно не сообщают, что он получает неактивное лечение. В этом случае этичность введения пациента в заблуждение становится спорной. Некоторые клиницисты считают этот подход изначально неэтичным и, если о нем станет известно, наносящим вред взаимоотношениям врача и пациента. Другие утверждают, что гораздо более неэтично не назначать пациенту никакого лечения, тем самым лишая его возможности чувствовать себя лучше. Назначение пациенту фармакологически активного препарата исключительно в качестве плацебо также можно рассматривать как противоречащее принципам биоэтики, поскольку в данном случае пациент подвергается возможному риску реальных побочных эффектов (в противоположность ноцебо-эффекту).
Ссылки на плацебо
1. Hafliðadóttir SH, Juhl CB, Nielsen SM, et al. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021;22(1):493. Published 2021 Jul 26. doi:10.1186/s13063-021-05454-8
2. Kern A, Kramm C, Witt CM, Barth J. The influence of personality traits on the placebo/nocebo response: A systematic review. J Psychosom Res. 2020;128:109866. doi:10.1016/j.jpsychores.2019.109866
Безопасность лекарственных препаратов
Неблагоприятная реакция на лекарство (также называемая побочным действием лекарства) — это широкий термин, обозначающий непреднамеренный эффект лекарственного средства, который является нежелательным, неприятным или вредным. Серьёзные нежелательные явления включают те, которые представляют угрозу для жизни или приводят к госпитализации, инвалидности либо врождённым аномалиям.
Безопасность препаратов определяется пациент-ориентированными исходами. Суррогатные побочные эффекты (например, изменение концентраций сывороточных маркеров) часто используются в клинических испытаниях, но в идеале должны коррелировать с побочными эффектами, ориентированными на пациента.
Тщательно разработанные клинические исследования для доказательства эффективности могут не выявить побочные эффекты, если время, необходимое для развития побочного эффекта, превышает время, необходимое для проявления пользы, или если побочный эффект является редким. Например, ингибиторы протонной помпы могут облегчить симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в течение нескольких дней, и, таким образом, их эффективность может быть показана в сравнительно коротком исследовании. Однако длительное применение ассоциировалось с нарушением всасывания витамина В12, не выявляемым в краткосрочных испытаниях. По этой причине, а также ввиду того, что клинические испытания могут исключать определенные группы пациентов и пациентов высокого риска, неблагоприятные эффекты могут быть не полностью изучены, пока лекарственный препарат не поступит в широкое и многолетнее клиническое использование.
