Цефалоспорины являются бактерицидными бета-лактамными антибиотиками. Они подавляют ферменты в клеточной стенке восприимчивых бактерий, нарушая синтез клеточной стенки. Существует несколько поколений цефалоспоринов.
(См. также Обзор антибактериальных препаратов).
Цефалоспорины
Медикаментозное лечение | Способ введения |
|---|---|
Первое поколение | |
Цефадроксил (в РФ не зарегистрирован) | Перорально |
Цефазолин | Парентерально |
Цефалексин | Перорально |
Цефрадин (в РФ не зарегистрирован) | Перорально |
Второе поколение | |
Цефаклор | Перорально |
Цефотетан* | Парентерально |
Цефокситин* | Парентерально |
Цефпрозил (в РФ не зарегистрирован) | Перорально |
Цефуроксим | Парентерально или перорально |
3-е поколение | |
Цефдинир (в РФ не зарегистрирован) | Перорально |
Цефдиторен | Перорально |
Цефиксим | Перорально |
Цефоперазон/сульбактам (не доступен в США) | Парентерально |
Цефотаксим | Парентерально |
Цефподоксим | Перорально |
Цефтазидим | Парентерально |
Цефтазидим/Авибактам | Парентерально |
Цефтибутен | Перорально |
Цефтриаксон | Парентерально |
4-е поколение | |
Цефепим | Парентерально |
Анти-МРЗС цефалоспорины | |
Цефтаролин/фосамил | Парентерально |
Цефтобипрол/медокарил | Парентерально |
Другие цефалоспорины | |
Цефидерокол | Парентерально |
Цефтолозан/тазобактам | Парентерально |
* Также классифицируется как цефамицин. | |
МРЗС = methicillin-resistant Staphylococcus aureus. | |
Фармакокинетика цефалоспоринов
Цефалоспорины хорошо проникают в большинство жидкостей тела и внеклеточную жидкость большинства тканей, особенно во время воспаления (которое увеличивает распространение). Однако единственными цефалоспоринами, которые достигают достаточно высоких для лечения менингита уровней в спинномозговой жидкости, являются следующие:
Цефтриаксон
Цефотаксим
Цефтазидим
Цефепим
Все цефалоспорины плохо проникают во внутриклеточную жидкость и стекловидное тело.
Большинство цефалоспоринов выделяются непосредственно с мочой, таким образом, дозы для пациентов с почечной недостаточностью должны корректироваться. Цефоперазон и цефтриаксон, у которых существенным является выделение через желчь, не требуют такой коррекции по дозировке.
Показания к применению цефалоспоринов
Цефалоспорины являются бактерицидными препаратами для большей части следующих подгрупп:
Грамположительные бактерии
Цефалоспорины классифицируются по поколениям (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения цефалоспоринов третьего и четвертого поколения). Цефалоспорины первого поколения эффективны главным образом против грамположительных микроорганизмов. Следующие поколения расширили спектр действия против аэробных грамотрицательных бацилл. Цефалоспорины цефтаролин и цефтобипрол активны в отношении метициллин-резистентных Staphylococcus aureus (MRSA).
У цефалоспоринов есть следующие ограничения:
Отсутствие активности против энтерококков
Недостаточная активность действия на метициллин-резистентные стафилококки (за исключением цефтаролина и цефтобипролола)
Недостаточная активность действия на анаэробные грамотрицательные бациллы (за исключением цефотетана и цефокситина)
Цефалоспорины первого поколения
Эти цефалоспорины обладают превосходной активностью против:
Грамположительных кокков
Определенных грамотрицательных бацилл
Пероральные цефалоспорины первого поколения обычно используются при неосложненных осложнениях инфекции кожи и мягких тканей, которые, как правило, обусловлены стафилококками и стрептококками.
Парентеральное введение цефазолина часто используется при эндокардите, вызванном метициллин-чувствительным S. aureus и для профилактики перед кардиоторакальным, ортопедическим, абдоминальным хирургическим вмешательством и хирургией органов малого таза.
В зависимости от местной восприимчивости, грамотрицательная бацилла Escherichia coli может быть чувствительной, поэтому цефалексин часто используется при неосложненных инфекциях мочевых путей.
Цефалоспорины второго поколения и цефамицины
Цефалоспорины второго поколения являются активными против:
Грамположительных кокков
Определенных грамотрицательных бацилл
Цефамицины – это антибиотики, которые первоначально производились бактериями Streptomyces, но в настоящее время производятся с помощью синтеза. Они, как правило, классифицируются с цефалоспоринами 2-го поколения. Цефамицины более активны против анаэробов, таких как
Bacteroides spp, в том числе Bacteroides fragilis
Цефалоспорины второго поколения могут быть несколько менее активны против грамположительных кокков, чем цефалоспорины первого поколения. Цефалоспорины второго поколения и цефамицины иногда используются при полимикробных инфекциях, которые включают грамотрицательные бациллы и грамположительные кокки. Поскольку цефамицины могут быть активными против видов Bacteroides, их использовали при подозрении на наличие анаэробов (например, при внутрибрюшном сепсисе, язвах вследствие пролежней или инфекциях стопы при диабете). Тем не менее эти бациллы больше не обладают надежной чувствительностью к цефамицинам, поэтому цефамицины больше не рекомендуются для эмпирического применения при внутрибрюшных инфекциях (1, 2).
Цефалоспорины третьего поколения
Эти цефалоспорины активны против
Haemophilus influenzae и большинства Enterobacterales (прежнее название Enterobacteriaceae; например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), не продуцирующих бета-лактамазы AmpC или бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС)
Большинство цефалоспоринов третьего поколения, включая цефтриаксон и цефотаксим, также действуют против некоторых грамположительных видов, в особенности против стрептококков, включая некоторые штаммы с пониженной чувствительностью к пенициллину. Пероральные цефиксим и цефтибутен слабо активны в отношении S. aureus и, если их назначают при инфекциях кожи и мягких тканей, то использование должно быть ограничено неосложненными инфекциями, обусловленными стрептококками.
Цефтазидим и цефоперазон активны против Pseudomonas aeruginosa, тогда как остальная часть антибиотиков данного класса - нет. Оба препарата также активны в отношении представителей Streptococcus. Цефтазидим имеет низкую активность против грамположительных видов и не подходит для стафилококковых инфекций. Добавление авибактама в цефтазидим расширяет его спектр действия, включая в него энтеробактерий, продуцирующих AmpC и БЛРС, или Klebsiella pneumoniae, продуцирующих карбапенемазу.
Эти цефалоспорины имеют широкое клиническое использование, как и цефалоспорины четвертого поколения (см. таблицу Некоторые аспекты клинического применения цефалоспоринов третьего и четвертого поколения).
Цефалоспорины четвертого поколения
Цефалоспорин 4-го поколения цефепим активен против
Грамположительных кокков (аналогично цефотаксиму)
Грамотрицательных палочек (повышенная активность), в том числе P. aeruginosa (аналогично цефтазидиму), и Enterobacterales, продуцирующих бета-лактамазы AmpC, таких как представители рода Enterobacter
Некоторые аспекты клинического применения цефалоспоринов 3-го и 4-го поколения
Цефалоспорины | Показания | Примечания |
|---|---|---|
Цефалоспорины 3-го и 4-го поколений | Полимикробные инфекции с участием грамотрицательных бацилл и грамположительных кокков (например, внутрибрюшной сепсис, пролежни, диабетическая стопа) | При необходимости используются с другими антибиотиками, эффективными против анаэробов или энтерококков |
Цефтриаксон и некоторые другие цефалоспорины третьего поколения | Используется с макролидом или фторхинолоном для борьбы с атипичными патогенами (микоплазмы, виды родов Chlamydophila и Legionella) | |
Цефотаксим Цефтриаксон | Подозреваемый острый менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Neisseria meningitidis | Используется в комбинации с ампициллином для лечения заболевания, вызванного Listeria monocytogenes и ванкомицином для лечения заболевания, вызванного S. pneumoniae с пониженной чувствительностью к пенициллину (до получения результатов минимальных ингибирующих концентраций*) |
Цефподоксим (перорально) | Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стафилококками или стрептококками | Не используется при подозрении на метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus |
Цефтазидим, цефепим | Госпитальная пневмония и ИВЛ-ассоциированная пневмония Эмпирическая терапия постнейрохирургического менингита для воздействия на Pseudomonas aeruginosa | Используется с ванкомицином для воздействия на метициллин-устойчивый S. aureus |
Цефтриаксон | Эндокардит, вызванный микроорганизмами HACEK | — |
Эндокардит, вызванный пенициллин-чувствительными стрептококками | — | |
Болезнь Лайма с неврологическими осложнениями (за исключением изолированного паралича Белла), кардит или артрит | — | |
Неосложненная гонококковая инфекция, мягкий шанкр или обе инфекции | Пероральный доксициклин добавляют, если нельзя исключить коинфекцию хламидиями | |
* Сообщалось о штаммах пневмококков, резистентных к цефтриаксону и цефотаксиму; также в рекомендациях были предположения о том, что при наличии в штаммах микробов, находящихся в спинномозговой жидкости, и имеющих минимальные ингибирующие концентрации ≥ 1,0 мкг/мл, эти штаммы следует оценивать как нечувствительные к цефалоспоринам 3-го поколения. | ||
HACEK = виды Haemophilus, Aggregatibacter (ранее Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens и Kingella kingae. | ||
Анти-МРЗС цефалоспорины
Анти-MRSA (иногда называемые цефалоспоринами пятого поколения) цефтаролин и цефтобипрол активны против
Метициллин-резистентного S. aureus (МРЗС)
Пенициллинрезистентных стрептококков
Их активность в отношении других грамположительных кокков и грамотрицательных бацилл аналогична цефалоспоринам 3-го поколения. Анти-MRSA цефалоспорины не активны против видов Pseudomonas.
Другие цефалоспорины
Цефидерокол – новый модифицированный сидерофором цефалоспорин с активностью против многих устойчивых грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia и большинство кишечных грамотрицательных бактерий (например, E. coli , представители Klebsiella), в том числе те, которые продуцируют бета-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), карбапенемазы, вырабатываемые Klebsiella pneumoniae, и металло-бета-лактамазы (МБЛ). Благодаря такому широкому спектру действия против сложных грамотрицательных патогенов цефидерокол часто используется при радикальной терапии инвазивных инфекций, вызванных такими патогенами. Цефидерокол не обладает активностью в отношении грамположительных бактерий или анаэробов.
Цефтолозан/тазобактам — цефалоспорин нового поколения, используемый в основном для борьбы с P. aeruginosa, имеющего множественную лекарственную устойчивость, однако он также активен против большинства энтерогенных грамотрицательных бактерий, некоторых анаэробов и стрептококков. Цефтолозан/тазобактам активен против некоторых ESBL-продуцирующих или AmpC-бета-лактамаз-продуцирующих штаммов.
Справочные материалы по показаниям к применению
1. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal infection in adults and children: guidelines by the Surgical Infection Society and the Infectious Diseases Society of America. Surg Infect (Larchmt). 2010;11(1):79-109. doi:10.1089/sur.2009.9930
2. Mazuski JE, Tessier JM, May AK, et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1-76. doi:10.1089/sur.2016.261
Противопоказания к назначению цефалоспоринов
Цефалоспорины противопоказаны пациентам с выраженной гиперчувствительностью к другим цефалоспоринам в анамнезе. Перекрестная реактивность с пенициллинами и другими классами бета-лактамов, включая другие цефалоспорины, менее распространена, чем считалось ранее, особенно среди пациентов, которые имели легкие (неанафилактические) реакции на пенициллины. Около 2% пациентов с аллергией на пенициллин имеют перекрестную реакцию с цефалоспоринами (1, 2). Перекрестная реакция с аллергией на пенициллин не одинакова для всех цефалоспоринов - она зависит от конкретных химических и структурных особенностей этих антибиотиков. Использование цефалоспоринов 3-го или 4-го поколения или цефалоспоринов с несходными R1 боковыми цепями, чем у причинно-значимого пенициллина, имеет незначительный риск появления перекрестной аллергии; цефазолин, в частности, имеет уникальную боковую цепь и очень низкую частоту возникновения перекрестной аллергии. Тем не менее, пациенты, которые имеют аллергию на один антибиотик, несколько более склонны реагировать на другой антибиотик, поэтому цефалоспорины следует назначать с осторожностью пациентам, у которых была выраженная аллергическая реакция на другие бета-лактамы (3, 4, 5).
Для цефтриаксона имеются следующие противопоказания:
Цефтриаксон внутривенно нельзя назначать параллельно с внутривенными растворами, содержащими Са (включая непрерывные инфузионные введения с содержанием Са, такие как парентеральное питание), новорожденным ≤ 28 дней, потому что осаждение соли цефтриаксон-Са является риском. Имеются сведения о смертельных реакциях осадка цефтриаксон-Са в легких и почках новорожденных. До настоящего времени нет доказательств о внутрисосудистых или легочных осаждениях по другим пациентам, кроме новорожденных, которых лечат цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими Са. Однако, поскольку взаимодействие между цефтриаксоном и внутривенными растворами, содержащими кальций, теоретически возможно и среди других пациентов, не только у новорожденных, то не следует смешивать цефтриаксон и внутривенные кальцийсодержашие растворы или назначать их с разницей по времени менее 48 часов (должно пройти время, равное 5 полураспадам цефтриаксона) – даже через разные линии вливания в разных местах – любому пациенту независимо от возраста. Нет никаких данных по потенциальному взаимодействию между цефтриаксоном и пероральными продуктами, содержащими Са, или по взаимодействию между внутримышечным цефтриаксоном и продуктами, содержащими Са (внутривенными или пероральными).
Цефтриаксон не следует назначать новорожденным с гипербилирубинемией и недоношенным, потому что, in vitro, этот антибиотик может вытеснить билирубин из сывороточного альбумина, потенциально вызывая ядерную желтуху.
Справочные материалы по противопоказаниям
1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283
2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035
3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103
4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232
5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006
Назначение цефалоспоринов во время беременности и кормления грудью
Считается, что цефалоспорины безопасны для использования во время беременности. Ни одно исследование не показало риск для человеческих эмбрионов, но строгие проспективные исследования не проводились.
Цефалоспорины могут проникать в грудное молоко и способны изменить кишечную флору у младенца. Таким образом, назначение во время кормления грудью зачастую не одобряется.
Побочные эффекты от применения цефалоспоринов
Существенные побочные эффекты цефалоспоринов включают
Реакции повышенной чувствительности (наиболее распространено)
Диарея, вызванная Clostridioides (ранее Clostridium) difficile (псевдомембранозный колит)
Положительная проба Кумбса (хотя гемолитическая анемия крайне нехарактерна)
Реакции повышенной чувствительности – наиболее распространенные системные отрицательные явления; сыпь возникает чаще всего, но собственно крапивница, обусловленная IgE и анафилаксия – редкие явления.
Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллином – нехарактерное явление; цефалоспорины можно осторожно назначать пациентам с историей запоздалой аллергической реакции к пенициллину, если это необходимо (1). Могут появляться боль в месте внутримышечной инъекции и тромбофлебит после внутривенного назначения.
Цефотетан может обусловить дисульфирамоподобную реакцию, когда в организм попадает этанол, вызывая тошноту и рвоту. Цефотетан также может повышать протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), то есть обратный эффект по сравнению с действием витамина K.
Справочные материалы по побочным эффектам
Zagursky RJ, Pichichero ME: Cross-reactivity in β-lactam allergy. J Allergy Clin Immunol Pract 6(1):72–81.e1, 2018. doi: 10.1016/j.jaip.2017.08.027
