Бета-лактамы – антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама.
Подклассы включают:
Цефалоспорины и цефамицины (цефемы)
Клавамы
Все бета-лактамы инактивируют ферменты, необходимые для синтеза клеточной стенки бактерий.
Бета-лактамазы
Бета-лактамазы – это разнообразный класс ферментов, продуцируемых бактериями, которые расщепляют бета-лактамное кольцо, инактивируя тем самым бета-лактамные антибиотики. Некоторые бета-лактамазы кодируются мобильными генетическими элементами (например, плазмидами). Другие кодируются генами, расположенными в хромосомах. Продуцирование бета-лактамазы является одним из наиболее клинически важных механизмов резистентности грамотрицательных бактериальных патогенов. Понимание наиболее распространенных типов бета-лактамаз, продуцируемых различными патогенными микроорганизмами, может помочь с интерпретацией их чувствительности к антибактериальным медикаментам, принятием терапевтических решений и практикой инфекционного контроля.
Существуют тысячи различных типов бета-лактамаз; имеется множество схем классификации, но наиболее широко используемой является схема классификации Амблера. Она группирует бета-лактамазы по классам на основе молекулярной гомологии. Ферманты классов А, С и D имеют остаток серина в активном участке, тогда как ферменты класса В содержат активном участке цинк, то есть являются металло-бета-лактамазами (МБЛ). Класс А включает БЛ (бета-лактамазы) расширенного спектра действия (БЛРС) и карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (ККП), класс В включает МБЛ (NDM-карбапенемаза, IMP (имипенемаза) и VIM-карбапенемаза), класс С включает AmpC бета-лактамазы, а класс D включает оксациллиназы (ОХА).
Класс А по классификации Амблера
Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), включая ферменты ТЕМ, SHV, CTX-M и GES, являются закодированными в плазмиде ферментами, в основном обнаруживаемые у видов рода Klebsiella, Escherichia coli и других Enterobacterales. БЛРС могут гидролизовать пенициллины расширенного спектра действия (например, пиперациллин), большинство цефалоспоринов (цефамицины не подвергаются гидролизу большинством РСБЛ) и монобактамы.
Карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (ККП) по своему действию аналогичны БЛРС, за исключением того, что они также гидролизуют карбапенемы. Эти ферменты впервые появились у K. pneumoniae, однако распространились и на другие энтеробактерии.
Класс В по классификации Амблера
Металло-бета-лактамазы (МБЛ), включая VIM (Verona integron-encoded metallo-β-lactamase), IMP (имипенемаза) и NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase), используют ион цинка для гидролиза всех бета-лактамов, включая карбапенемы, кроме монобактама азтреонама. В некоторых микроорганизмах МБЛ могут кодироваться хромосомами, например, L1 MBL в Stenotrophomonas maltophilia, либо же они могут быть приобретены, как это происходит у различных грамотрицательных микроорганизмов, включая представителей родов Klebsiella, Pseudomonas и Acinetobacter. Эти ферменты не ингибируются доступными в настоящее время ингибиторами бета-лактамаз.
Класс С по классификации Амблера
AmpC-ферменты гидролизуют большинство цефалоспоринов (за исключением цефепима), цефамицинов (например, цефокситин, цефотетан), монобактамов (например, азтреонам) и пенициллинов.
AmpC бета-лактамаза может кодироваться хромосомой или плазмидой. Хромосомная экспрессия гена AmpC может быть индуцирована определенными антибактериальными препаратами или может становиться конститутивно экспрессированной (т.е., сверхпродуцируемой) у дерепрессированных мутантов. Экспрессия AmpC, кодируемая плазмидой, также является конституитивной и может распространяться среди бактерий, обычно не имеющих этой бета-лактамазы, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, и Proteus mirabilis.
Изоляты с индуцируемой экспрессией AmpC могут изначально показаться чувствительными к цефалоспоринам 3-го поколения, что может осложнить принятие решения о лечении, особенно в отношении энтеробактерий. Enterobacter cloacae, K. aerogenes и Citrobacter freundii следует рассматривать как носителей индуцибельных AmpC, а применения цефалоспоринов 3-го поколения следует избегать независимо от результатов теста на чувствительность. Представители Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens, и Providencia также могут избыточно продуцировать AmpC, однако клинически значимая экспрессия у них встречается реже.
Класс D по классификации Амблера
OXA бета-лактамазы в основном гидролизуют пенициллины узкого спектра действия, но некоторые разновидности OXA, такие как OXA 48, кодируемая плазмидом, могут гидролизировать карбапенемы, оставляя при этом активными даже многие цефалоспорины.
Ингибиторы бета-лактамаз
Ингибиторы бета-лактамазы являются антибиотиками, блокирующими активность определенных бета-лактамаз, и поэтому иногда комбинируются с бета-лактамными антибиотиками. К ним относятся:
Клавуланат, сульбактам, тазобактам: эти препараты блокируют пенициллиназы, но не AmpC или карбапенемазы. Они также блокируют некоторые БЛРС in vitro, но большинство комбинаций, которые включают эти препараты, не являются надежными против продуцентов БЛРС. Сульбактам также обладает антибактериальной активностью против ограниченного числа представителей бактерий, включая Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, и, что особенно важно, Acinetobacter baumannii (бактерии с потенциалом значительной антимикробной резистентности).
Сульбактам/дурлобактам: сульбактам сочетается с ингибитором бета-лактамазы дурлобактамом и обладает активностью против A. baumannii.
Авибактам: антибиотик блокирует бета-лактамазы класса А (БЛРС, большинство ККП), класса C (AmpC-ферменты) и некоторые класса D (OXA), но не бета-лактамазы класса B (МБЛ).
Релебактам и ваборбактам: эти антибиотики блокируют классы А и С, но не классы D и B.
В настоящее время нет доступных ингибиторов бета-лактамаз, активных против металло-бета-лактамаз (MBL), таких как NDM-1 (MBL-1 из Нью-Дели), VIM (интегронокодируемая MBL из Вероны) и разновидности IMP (имипенем), которые могут инактивировать все бета-лактамные антибиотики, кроме азтреонама. Однако многие штаммы, продуцирующие MBL, также продуцируют и другие бета-лактамазы, которые могут гидролизовать азтреонам.
