Вульгарная пузырчатка – это редко встречающееся потенциально смертельное аутоиммунное заболевание, характеризующееся образованием внутриэпидермальных пузырей и обширных эрозий на видимо непораженной коже и слизистых оболочках. Диагноз ставится на основании результатов биопсии кожи с прямым и непрямым иммунофлюоресцентным исследованием и иммуноферментным анализом (ИФА). Для лечения используют кортикостероиды и иногда другие иммуносупрессанты.
Буллы – это возвышающиеся над кожей, заполненные жидкостью полостные элементы диаметром ≥ 10 мм.
Вульгарная пузырчатка обычно развивается в среднем возрасте и поражает равное количество мужчин и женщин. Случаи заболевания у детей регистрируются редко. Один из вариантов, паранеопластическая пузырчатка, может возникать у пациентов со злокачественными или доброкачественными опухолями, чаще всего с неходжкинской лимфомой.
Вульгарная пузырчатка характеризуется аутоантителами класса IgG, направленными против кальцийзависимых кадгеринов –десмоглеина 3 и иногда десмоглеина 1 (1). Паранеопластическая пузырчатка имеет аутоантитела, направленные против этих антигенов десмоглеинов, а также других (например, энвоплакин, пейплакин, десмоплакин 1 и 2, BP-Ag 1). Эти трансмембранные гликопротеины влияют на межклеточную адгезию и передачу сигналов между клетками эпидермиса. Акантолиз (утрата межклеточной адгезии с последующим формированием эпидермальных пузырей) развивается либо как результат прямого подавления функции десмоглеинов при их связывании с аутоантителами, либо как результат вызванной аутоантителами передачи сигналов, что приводит к отрицательной регуляции адгезии между клетками. Эти аутоантитела в период обострения присутствуют и в сыворотке крови и в коже. Может поражаться любой участок многослойного плоского эпителия, в т. ч. слизистые оболочки (см. рисунок Уровни расслоения кожи при пузырчатке и буллезном пемфигоиде).
Уровни расслоения кожи при пузырчатке и буллезном пемфигоиде
Волдыри при эксфолиативной пузырчатке образуются в поверхностных слоях эпидермиса. Волдыри пузырчатки могут образовываться в любом слое эпидермиса, но обычно формируются в нижних его отделах. Волдыри при буллезном пемфигоиде образуются субэпидермально (зона lamina lucida базальной мембраны). На этом рисунке базальная мембрана непропорционально увеличена для отображения ее слоев. |
Пузырчатка (вульгарная, листовидная или обе формы) может сопутствовать некоторым заболеваниям центральной нервной системы (ЦНС), особенно деменции, эпилепсии и болезни Паркинсона. Десмоглеин 1 находится в нейронах ЦНС (и во всех эпителиальных клетках), и была выдвинута теория об иммунологической перекрестной реакции между изоформами эпителия и ЦНС.
Общие справочные материалы
1. Russo I, De Siena FP, MD, Saponeri A, et al: Evaluation of anti-desmoglein-1 and anti-desmoglein-3 autoantibody titers in pemphigus patients at the time of the initial diagnosis and after clinical remission. Medicine (Baltimore) 96(46):e8801, 2017. doi: 10.1097/MD.0000000000008801
Симптомы и признаки вульгарной пузырчатки
Вялые буллы, которые являются основными поражениями при вульгарной пузырчатке, поражают широкие участки и вызывают болезненные эрозии кожи, полости рта и других слизистых оболочек. Примерно у половины пациентов отмеченыт только эрозии полости рта, которые разрываются и остаются как хронические болезненные поражения на различные периоды времени. Часто поражения полости рта предшествуют поражениям кожи. Частыми симптомами являются дисфагия и сниженная способность к пероральному приему пищи, потому что поражения также могут возникать на слизистой оболочке верхней части пищевода. Кожные буллы обычно возникают на внешне здоровой коже, вскрываются с обнажением влажных эрозий, впоследствии покрывающихся корками. Зуд обычно отсутствует. Эрозии часто инфицируются. При обширных высыпаниях может отмечаться значительная потеря жидкости и электролитов.
Редкий вариант, который называют вегетирующим пемфигусом, встречается в основном в опрелых участках и на слизистой оболочке полости рта с вегетирующими бляшками, подобными цветной капусте.
На этой фотографии показаны генерализованные вялые, лопнувшие буллы с окружающей эритемой, характерные для обыкновенной пузырчатки.
Photo courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
Первичные проявления вульгарной пузырчатки – вялые пузыри.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
При вульгарной пузырчатке наблюдаются болезненные эрозии на коже и слизистой оболочке полости рта.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
Пузырчатка обычно вначале появляется в полости рта, где пузырьки лопаются и остаются в виде хронических болезненных эрозий на различные периоды времени. Оральные поражения часто предшествуют кожным.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
На этой фотографии показаны эрозии и похожие на элементы грибковых высыпаний увеличенные в объеме бляшки в подмышечной впадине, возникшие в результате вегетирующей пузырчатки.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии показаны генерализованные вялые, лопнувшие буллы с окружающей эритемой, характерные для обыкновенной пузырчатки.
Photo courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
Первичные проявления вульгарной пузырчатки – вялые пузыри.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
При вульгарной пузырчатке наблюдаются болезненные эрозии на коже и слизистой оболочке полости рта.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
Пузырчатка обычно вначале появляется в полости рта, где пузырьки лопаются и остаются в виде хронических болезненных эрозий на различные периоды времени. Оральные поражения часто предшествуют кожным.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
На этой фотографии показаны эрозии и похожие на элементы грибковых высыпаний увеличенные в объеме бляшки в подмышечной впадине, возникшие в результате вегетирующей пузырчатки.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Диагностика вульгарной пузырчатки
Исследование биоптата с применением реакции иммунофлюоресценции
Вульгарную пузырчатку следует предполагать у пациентов с хронической язвой слизистой оболочки необъяснимой этиологии, особенно если у таких пациентов присутствуют буллезные поражения кожи. Это нарушение следует дифференцировать с другими заболеваниями, вызывающими хронические эрозии слизистых оболочек полости рта, и с другими буллезными дерматозами (например, листовидной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом, пемфигоидом слизистых оболочек, лекарственной токсидермией, токсическим эпидермальным некролизом, многоформной эритемой, герпетиформным дерматитом, буллезным контактным дерматитом).
Двумя клиническими признаками, отражающими отсутствие эпидермальной когезии, отчасти специфичной для вульгарной пузырчатки, являются следующие нарушения:
Симптом Никольского (1): десквамация верхних слоев эпидермиса при небольшом надавливании или трении кожи, прилегающей к булле.
Симптом Асбо-Хансена: слабое давление на неповрежденные буллы вызывает отток жидкости от места надавливания вниз в прилегающую к булле кожу.
Диагноз обыкновенная пузырчатка подтверждается проведением биопсии пораженной и окружающей (околоочаговой) здоровой кожи. Иммунофлуоресцентное исследование демонстрирует наличие IgG аутоантител против клеточной поверхности кератиноцитов. Сывороточные аутоантитела к десмоглеину 1 и десмоглеину 3 трансмембранных гликопротеинов могут быть идентифицированы с применением прямой иммунофлюоресценции, непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA). Чувствительность ИФА выше (> 95%), чем при непрямой иммунофлюоресценции (2).
Справочные материалы по диагностике
1. Uzun S, Durdu M: The specificity and sensitivity of Nikolskiy sign in the diagnosis of pemphigus. J Am Acad Dermatol. 54(3):411-415, 2006. doi: 10.1016/j.jaad.2005.10.019
2. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al: Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 34(9):1900-1913,2020. doi: 10.1111/jdv.16752
Лечение вульгарной пузырчатки
Глюкокортикостероиды (перорально или внутривенно)
Иногда иммуносупрессанты
В некоторых случаях – плазмаферез или внутривенные иммуноглобулины
Рекомендуется консультация дерматолога для определения тактики лечения пациента. Вначале во всех случаях, и особенно при тяжелом состоянии, требуется госпитализация. Очищение и наложение повязок на эрозии проводится так же, как и при лечении ожогов второй степени (например, изоляция, наложение гидроколлоидных повязок или повязок с сульфадиазином серебра).
Лечение вульгарной пузырчатки направлено на снижение выработки патогенных аутоантител. Одним из основных методов лечения является системное назначение кортикостероидов (1).
При легкой форме вульгарной пузырчатки лечением первой линии обычно является ритуксимаб (2) или преднизолон (например, от 0,5 до 1 мг/кг один раз в день, в зависимости от степени заболевания) с или без азатиоприна или микофенолата мофетила. Более высокие дозы преднизона могут несколько ускорить начальный ответ, но, по-видимому, не улучшают результат.
При умеренной или тяжелой вульгарной пузырчатке лечение, как правило, включает ритуксимаб и более высокие дозы преднизона (например, 1,0–1,5 мг/кг 1 раз в день) с азатиоприном или микофенолата мофетилом или без них. Также применялась в/в пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г один раз в день.
Иммуносупрессанты ритуксимаб (3), азатиоприн и микофенолата мофетил помогают снизить потребность в кортикостероидах и тем самым минимизировать нежелательные последствия длительного применения кортикостероидов. Замещение плазмы и внутривенные высокодозовые инфузии иммуноглобулина также эффективно снижают титры антител.
Справочные материалы по лечению
1. Joly P, Horvath B, Patsatsi Α, et al: Updated S2K guidelines on the management of pemphigus vulgaris and foliaceus initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 34(9):1900-1913, 2020. doi: 10.1111/jdv.16752
2. Craythorne EE, Mufti G, DuVivier AW: Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 65(5):1064–1065, 2011. doi: 10.1016/j.jaad.2010.06.033
3. Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, et al: First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): A prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet 389(10083):2031–2040, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3
Прогноз при вульгарной пузырчатке
Без лечения обыкновенная пузырчатка часто приводит к летальному исходу, как правило, в течение 5 лет от начала заболевания. Системные кортикостероиды и иммуносупрессивная терапия улучшают прогноз, но смерть также может наступить от осложнений терапии.
Основные положения
Примерно у половины пациентов с вульгарной пузырчаткой наблюдаются только поражения полости рта.
При клиническом дифференцировании вульгарной пузырчатки от прочих буллезных заболеваний следует использовать симптомы Никольского и Асбо-Хансена.
Подтверждение диагноза осуществляют с применением иммунофлюоресцентного исследования образцов кожи.
Лечите системными кортикостероидами с другими иммуносупрессивными препаратами (например, ритуксимабом) или без них, иммуноглобулином в/в или плазмаферезом.
