Рак эндометрия, как правило, представлен эндометриоидной аденокарциномой. Как правило, это проявляется в виде постменопаузального маточного кровотечения. Диагноз ставится на основании данных биопсии. Стадия заболевания определяется при операции. Лечение включает гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию, а для пациенток с гистологией высокого риска, как правило, иссечение тазовых и парааортальных лимфатических узлов. На поздних стадиях рака обычно назначают лучевую терапию, эндокринную терапию или химиотерапию.
Рак эндометрия чаще встречается в странах с высоким уровнем ресурсов, где уровень ожирения высок. В США этот рак находится на 4-м месте среди наиболее распространенных видов рака у женщин. По оценкам Американского общества борьбы с раковыми заболеваниями, в 2023 году будет диагностировано около 66 200 новых случаев рака эндометрия и около 13 030 женщин умрут от этого рака (1). Примерно 80% из этих новых случаев будут представлять собой заболевания на ранней стадии с хорошим прогнозом, а остальные 20% – заболевания высокой степени злокачественности или в запущенной стадии (2).
В США заболеваемость раком эндометрия выше среднего у афроамериканок и представительниц американских индейцев и коренных американцев Аляски (испаноязычные 26,1/100 000; неиспаноязычные индейцы или коренные жители Аляски 28,8; неиспаноязычные азиаты или жители тихоокеанских островов 22,7; неиспаноязычные чернокожие 29,4; неиспаноязычные белые 27,6) (3). Смертность наиболее высока у чернокожих женщин (испаноязычные 4,3/100 000; неиспаноязычные представительницы американских индейцев или коренных жителей Аляски 4,5; неиспаноязычные выходцы из Азии или Тихоокеанского региона 3,5; неиспаноязычные черные 9,1; неиспаноязычные белые 4,6) (3).
Рак эндометрия развивается в основном у женщин в постменопаузальном периоде. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 63 год (3). Большинство случаев диагностируется у женщин в возрасте от 55 до 64 лет.
Общие справочные материалы
1. American Cancer Society: Key Statistics for Endometrial Cancer. По состоянию на 14 июля 2023 года.
2. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023.Atlanta: American Cancer Society; 2023. По состоянию на 14 июля 2023 года.
3. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. По состоянию на 14 июля 2023 г.
Этиология рака эндометрия
Факторами риска рака эндометрия являются
Свободный эстроген (высокий уровень сывороточного эстрогена и отсутствие или низкий уровень прогестерона)
Возраст > 45 лет
Ожирение
Использование тамоксифена в течение > 2 лет
Синдром Линча
Лучевая терапия тазовой области в анамнезе
Усиленное воздействие экзогенного или эндогенного эстрогена может быть связано с
Ожирение
Синдром поликистозных яичников или другая овуляторная дисфункция
Эстрогенная терапия без прогестерона
Отсутствии родов в анамнезе
Раннее начало менструаций
Поздняя менопауза
эстроген-продуцирующие опухоли
Большинство случаев рака эндометрия вызваны спорадическими мутациями. Однако примерно у 5% пациентов рак эндометрия вызывают унаследованные мутации; рак эндометрия в результате унаследованных мутаций имеет тенденцию проявляться в молодом возрасте и часто диагностируется на 10-20 лет раньше, чем спорадический рак. Около половины случаев, связанных с наследственностью, происходят в семьях с синдромом Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак [HNPCC]). Пациенты с синдромом Линча имеют высокий риск развития других видов рака (например, колоректальнаго рака, рака яичников).
Патогистология рака эндометрия
Развитию рака эндометрия, как правило, предшествует гиперплазия эндометрия. Карциномы эндометрия обычно подразделяются на 2 типа.
Опухоли I типа (неагрессивные) встречаются чаще, как правило эстрогенчувствительны и обычно диагностируются у женщин с ожирением и в более молодом возрасте (перименопауза или ранняя менопауза). Им предшествует гиперплазия эндометрия. Эти опухоли, как правило, низкой степени злокачественности; прогноз хороший. Самым частым результатом гистологического исследования является аденокарцинома эндометрия (1 и 2 стадии). В этих опухолях может наблюдаться нестабильность микросателлитных локусов и могут происходить хромосомные мутации в генах PTEN, PIK3CA, KRAS, и CTNNB1.
Опухоли II типа (агрессивные) обычно характеризируются высокой степенью злокачественности и включают эндометриоидные карциномы 3 стадии и опухоли с неэндометриоидной гистологией (например, серозные, светлоклеточные, смешанноклеточные, недифференцированные, смешанные, мезонефроподобные, желудочно-кишечные муцинозного типа и карциносаркомы). Эти опухоли, как правило, возникают у пожилых женщин. Примерно от 10 до 30% имеют мутации p53 (1). До 10% карцином эндометрия относятся ко II типу (2). Прогноз плохой.
На эндометриоидную аденокарциному приходится около 75-80% случаев рака эндометрия (3).
Существует 4 различных молекулярных подтипа эндометриоидной карциномы эндометрия (4):
POLE-ультрамутированный подтип (POLEmut): характеризуется патогенными мутациями в домене ДНК-полимеразы-ε, содержащем экзонуклеазу, что приводит к сверхвысокой мутационной нагрузке опухоли и благоприятному прогнозу
Дефект системы репарации неспаренных оснований (MMRd): наблюдается потеря белков репарации ошибочно спаренных нуклеотидов, что приводит к микросателлитной нестабильности и промежуточному прогнозу
Отсутствие специфического молекулярного профиля (NSMP): не имеет единого идентифицирующего молекулярного признака, исход заболевания зависит от стадии и степени дифференцировки опухоли, прогноз промежуточный
p53-мутантный: имеет низкую мутационную нагрузку опухоли и высокий процент соматических изменений копийности (somatic copy-number alterations, SCNA), что приводит к неблагоприятному прогнозу
Определение молекулярного подтипа, если это возможно, добавляет ценную информацию к стандартным клинико-патологическим факторам риска, что позволяет классифицировать пациентов с раком эндометрия на группы риска, предсказать прогноз и дать рекомендации по лечению.
Маточные папиллярные серозные карциномы(10%), светлоклеточные карциномы (< 5%) и карциносаркомы (< 5%) считаются более агрессивными, с высоким гистологическим риском, и сопряжены с более высокой распространенностью внематочного заболевания на момент образования. Карциносаркомы раньше классифицировались как саркомы, но теперь рассматриваются и лечатся как злокачественные эпителиальные опухоли (карциномы).
Как правило, муцинозные карциномы имеют низкую степень злокачественности; прогноз хороший. Мутации гена KRAS распространены в этих опухолях.
Другими гистопатологическими типами карциномы эндометрия являются нейроэндокринная, недифференцированная и смешанная карцинома (состоящая из более чем одного типа, по крайней мере 10% каждого компонента).
Рак эндометрия может распространяться следующими путями:
От поверхности полости матки до канала шейки матки
Через миометрий в серозную оболочку и в брюшную полость
Через просвет фаллопиевой трубы к яичнику, широкой связке и поверхности брюшины
Через кровоток, что приводит к развитию отдаленных метастазов
Через лимфатические сосуды
Чем выше степень злокачественности опухоли (чем менее она дифференцирована), тем больше вероятность глубокой инвазии миометрия, поражения тазовых или парааортальных лимфатических узлов или распространения опухоли за пределы матки.
Справочные материалы по патологии
1. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al: Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma [published correction appears in Nature 2013 Aug 8;500(7461):242]. Nature 497(7447):67-73, 2013. doi:10.1038/nature12113
2. Faber MT, Frederiksen K, Jensen A, et al: Time trends in the incidence of hysterectomy-corrected overall, type 1 and type 2 endometrial cancer in Denmark 1978-2014. Gynecol Oncol 146(2):359-367, 2017. doi:10.1016/j.ygyno.2017.05.015
3. Lu KH, Broaddus RR: Endometrial cancer. N Engl J Med 383(21):2053-2064, 2020. doi:10.1056/NEJMra1514010
4. WHO Classification of Tumours Editorial Board: 2020 WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 4: Female Genital Tumors.
Симптомы и признаки рака эндометрия
Большинство (> 90%) женщин с раком эндометрия имеют аномальные маточные кровотечения (например, постменопаузальное кровотечение, пременопаузальное межменструальное кровотечение, овуляторную дисфункцию). В зависимости от возраста и факторов риска, у 6-19% женщин с постменопаузальным кровотечением обнаруживается рак эндометрия (1).
Справочные материалы по симптоматике
1. Clarke MA, Long BJ, Del Mar Morillo A, et al: Association of endometrial cancer risk with postmenopausal bleeding in women: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 178(9):1210-1222, 2018. doi:10.1001/jamainternmed.2018.2820
Диагностика рака эндометрия
Биопсия эндометрия
Признаки рака эндометрия:
Постменопаузальное кровотечение
Аномальное кровотечение у женщин в пременопаузе (межменструальное кровотечение, овуляторная дисфункция), особенно у женщин > 45 лет
Рутинный тест Папаниколау (Пап-тест), выявляющий эндометриальные клетки у женщин в периоде постменопаузы
Рутинный Пап-тест, выявляющий атипичные эндометриальные клетки у всех женщин
При подозрении на рак эндометрия проводится амбулаторная биопсия эндометрия; чувствительность > 90%. Альтернативой для женщин из группы среднего риска в постменопаузе является трансвагинальное УЗИ; биопсия требуется, если толщина слизистой эндометрия > 4 мм и результаты неокончательные (1).
Если результаты биопсии неоднозначны или предполагаются предраковые состояния (например, комплексная гиперплазия с атипией) или рак, проводят дилатацию и кюретаж (D & C), часто с гистероскопией.
Как только рак эндометрия диагностирован, оценка перед лечением включает полный анализ крови (ОАК) и другие анализы крови (электролиты сыворотки, почки и печени). Проводят рентгенографию грудной клетки. При выявлении аномалий на рентгенограмме грудной клетки следует провести КТ. Следующие факторы должны учитываться:
МРТ тазовой области для определения происхождения опухоли (шейки матки или тела матки) и ее локального распространения
При наличии высокодифференцированных карцином – КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза
Если подозрение на метастатическое заболевание основано на данных физикального обследования или анализов крови, положительная эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ
Поскольку рак эндометрия иногда возникает из-за унаследованной мутации, следует рассмотреть генетическое консультирование и/или тестирование, если пациенты < 50 лет или имеют особенный семейный анамнез со случаем рака яичников, или колоректальный рак, или известный синдром Линча (HNPCC).
Стадирование
Стадирование рака эндометрия основано на неагрессивной и агрессивной гистологии; степени распространения, включая глубину инвазии, распространение на окружающие структуры и внематочные метастазы или метастазы в лимфоузлы; лимфоваскулярной инвазии; и молекулярной классификации (см. таблицу Стадирование карциномы тела матки и карциносаркомы по FIGO).
Стадирование является хирургическим и включает в себя исследование брюшной полости и таза, биопсию или удаление подозрительных внематочных поражений, тотальную абдоминальную гистерэктомию, а также у пациентов с признаками высокого риска (рак 1 или 2 степени и глубокое проникновение в миометрий, рак 3 степени, все виды рака с гистологией высокого риска) тазовую и парааортальную лимфаденэктомию. Определение стадии выполняется посредством лапаротомии, лапароскопии или роботизированной хирургии. Если рак выглядит так, как будто он ограничен маткой, то альтернативой тазовой и парааортальной лимфаденэктомии является картирование сторожевых лимфатических узлов.
FIGO стадирование карциномы тела матки и карциносаркомы
Стадия* | Определение |
|---|---|
I† | Ограничены телом матки и яичникомǂ |
| Заболевание ограничено эндометрием ИЛИ неагрессивный гистологический тип#, с инвазией менее половины миометрия с отсутствием или очаговым вовлечением лимфоваскулярного пространства (LVSI)§ ИЛИ благоприятный прогноз заболевания |
| Неагрессивный гистологический тип, ограниченный полипом эндометрия ИЛИ ограниченный эндометрием |
| Неагрессивный гистологический тип, вовлекающий менее половины миометрия с отсутствием или очаговым вовлечением лимфоваскулярного пространства (LVSI) |
| Эндометриоидные карциномы эндометрия низкой степени злокачественности, ограниченные маткой и яичникомǂ |
| Неагрессивные гистологические типы# с инвазией половины или более миометрия, с отсутствием или очаговым вовлечением лимфоваскулярного пространства LVSI§ |
| Агрессивные гистологические типы#, ограниченные полипом или ограниченные эндометрием |
II† | Инвазия в строму шейки матки без распространения за пределы матки ИЛИ с существенными LVSI ИЛИ агрессивные гистологические типы с инвазией миометрия |
IIA | Инвазия в строму шейки матки неагрессивных гистологических типов |
IIB | Существенные LVSI§ неагрессивных гистологических типов |
IIC | Агрессивные гистологические типы с любым вовлечением миометрия |
III | Локальное и/или региональное распространение опухоли любого гистологического подтипа |
| Инвазия серозной оболочки матки, придатков или и тех и других (прямое проникновение или метастазы) |
| Распространение в яичник или фаллопиеву трубу (кроме случаев, когда соответствует критериям стадии IA3)ǂ |
| Вовлечение субсерозной оболочки матки или распространение через серозную оболочку матки |
| Метастазы или прямое распространение во влагалище и/или распространение в параметрий или тазовую брюшину |
| Метастазы или прямое распространение во влагалище и/или параметрий |
| Метастазы в брюшную полость таза |
| Метастазы в тазовые и/или пара-аортальные лимфатические узлы¶ |
| Метастазы тазовых лимфатических узлов |
| Микрометастаз |
| Макрометастаз |
| Метастазы в парааортальные лимфатические узлы вплоть до почечных сосудов, с метастазами в тазовые лимфатические узлы или без них |
| Микрометастаз |
| Макрометастаз |
Внутривенно | Распространение на мочевой пузырь и/или слизистую оболочку кишечника и/или отдаленные метастазы |
| Инвазия мочевого пузыря и/или слизистой оболочки кишечника |
| Перитонеальные метастазы в брюшную полость за пределами области таза |
| Отдаленные метастазы, включая метастазы в любые экстра- или интраабдоминальные лимфатические узлы над почечными сосудами, легкими, печенью, мозгом или костью |
Стадия рака эндометрия с молекулярной классификацией (примеры) | |
| Молекулярные признаки у пациентов с ранними стадиями рака эндометрия (стадии I и II после хирургического стадирования) |
| POLEmut-вариант эндометриальной карциномы, ограниченной телом матки или с разрастанием в шейку матки, независимо от степени LVSI или гистологического типа |
| p53abn-вариант эндометриальной карциномы, ограниченной телом матки с любой инвазией в миометрий, с инвазией в шейку матки или без нее, независимо от степени LVSI или гистологического типа |
* На всех стадиях необходимо регистрировать степень поражения, гистологический тип и инвазию лимфоваскулярного пространства (LVSI). | |
† Если это возможно и выполнимо, с целью прогностической стратификации по группам риска и в качестве факторов, которые могут повлиять на адъювантную и системную терапию, для всех пациентов с раком эндометрия рекомендуется молекулярно-классификационный тест (POLEmut, MMRd, NSMP, p53abn). | |
‡ Низкодифференцированные эндометриоидные аденокарциномы эндометрия с вовлечением как эндометрия, так и яичников, считаются имеющими благоприятный прогноз и адъювантная терапия не рекомендуется, только если соблюдены все критерии для различения заболевания, ограниченного низкодифференцированной эндометриоидной карциномой с вовлечением эндометрия и яичников (стадия IA3), от обширного распространения карциномы эндометрия до яичников (стадия IIIA1). Этими критериями являются: (1) присутствует только поверхностная инвазия миометрия (< 50%); (2) отсутствие обширной/существенной лимфоваскулярной инвазии; (3) отсутствие дополнительных метастазов; (4) опухоль яичника односторонняя, ограничена яичником, без инвазии/разрыва капсулы. | |
# Неагрессивные гистологические типы включают низкодифференцированные (1 и 2 степени) эндометриоидные аденокарциномы эндометрия. Агрессивные гистологические типы включают в себя высокодифференцированные ИОК (степень 3), серозные, светлоклеточные, недифференцированные, смешанные, мезонефрико-подобные, гастроинтестинальные карциномы муцинозного типа и карциносаркомы. | |
§ Лимфоваскулярные инвазии, определяемые как обширные/существенные, вовлекают ≥ 5 сосудов. | |
¶ Микрометастазы считаются метастатическими поражениями (pN1 (mi). Прогностическая значимость изолированных опухолевых клеток (ITC) остается неясной. Наличие ITC должно быть задокументировано и расценивается как pN0 (i+). Согласно 8-му изданию Руководства по стадированию рака Американского объединенного комитета по исследованию рака (AJCC) макрометастазы имеют размер > 2 мм, микрометастазы – 0,2–2 мм и/или > 200 клеток, а изолированные опухолевые клетки – ≥ 0,2 мм и ≤ 200 клеток. | |
Berek JS, Matias-Guiu X, Creutzberg C, et al: FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynaecol Obstet 2023;162(2):383-394. doi:10.1002/ijgo.14923 | |
Когда известна молекулярная классификация:
I и II стадии по FIGO основаны на хирургических/анатомических и гистологических данных. При POLEmut- или p53abn-вариантах определение стадии по FIGO модифицируется на ранней стадии заболевания. Это отображается на названии стадии по FIGO путем добавления «m» при молекулярной классификации, а для обозначения POLEmut- или p53abn-статусов добавляется нижний индекс. MMRd- или NSMP-статусы не изменяют названия ранних стадий по FIGO; однако с целью сбора данных статусы по данной молекулярной классификации должны быть также записаны. Когда при молекулярной классификации выявляются MMRd- или NSMP-статусы, они должна быть записаны как стадия Im или стадия Im и стадия IIm или стадия IIm.
Стадии III и IV по FIGO основаны на хирургических/анатомических данных. Категория стадии не модифицируется молекулярной классификацией; однако с целью сбора данных статус согласно молекулярной классификации должен быть записан (если он известен) как стадия IIIm или стадия IVm с соответствующим индексом. Например, когда при молекулярной классификации обнаруживается p53abn-вариант, он должен быть зарегистрирован как стадия IIIm или стадия IVm.
Картирование сигнального лимфоузла при раке эндометрия
Картирование сигнального лимфоузла можно рассмотреть при хирургическом стадировании рака, который ограничивается маткой (стадия I) (2). Во многих центрах картирование СЛН в настоящее время является стандартом для рака с гистологией высокого риска (папиллярная серозная карцинома, светлоклеточная карцинома и карциносаркомы) (3).
В настоящее время роль картирования СЛУ при раке эндометрия оценивается в нескольких исследованиях. Исследование FIRES показало, что у пациентов с I клинической стадией рака эндометрия, картирование СЛУ с индоцианом зеленым (ИЦЗ) является высокоточным методом диагностики метастазов рака эндометрия; оно рекомендовано вместо полной лимфаденэктомии (4). Картирование сигнального лимфоузла выполняется так же, как и при раке шейки матки, с применением тех же индикаторов (синий краситель, индоциан зеленый (ИЦЗ), меченый технецием-99 [99Tc]). Картирование сигнальных лимфатических узлов можно проводить с помощью открытых или минимально инвазивных операций, таких как роботизированная хирургия или лапароскопия (5).
Место введения индикатора у пациентов с карциномой эндометрия оставалось спорным. Последние данные свидетельствуют о том, что при раке эндометрия инъекция ИЦЗ в шейку матки приводит к более высокой частоте выявления, чем при гистероскопической инъекции при аналогичном анатомическом распределении в узлах (6). Краситель обычно вводят в шейку матки как поверхностно (от 1 до 3 мм), так и глубоко (от 1 до 2 см) в зоне 3 и 9 часов. С помощью этой технологии краситель проникает в маточные лимфатические стволы (которые встречаются в параметрие) и появляется в широкой связке, приводящей к тазовым и иногда парааортальным сигнальным лимфоузлам.
Если сигнальные лимфатические узлы определены билатерально, лимфаденэктомия не показана, независимо от характеристик опухоли. Если одна сторона (или обе) не имеет идентифицированного сигнального узла, необходима полная лимфаденэктомия на этой стороне. Необходимость иссечения парааортальных узлов зависит от решения хирурга.
Наиболее распространенными местами расположения тазовых СЛУ являются
Медиально по отношению к внешним подвздошным кровеносным сосудам
Вентрально по отношению к внутренним подвздошным кровеносным сосудам
В верхней части области запирательной мышцы
Менее распространенными местами являются подвздошные и/или пресакральные области.
Полную лимфаденэктомию тазовой области следует проводить в любых нижеперечисленных случаях:
Картирование не обнаруживает сигнальных лимфатических узлов у пациентов з опухолями высокого риска.
Гемипельвис не может быть картирован.
Наличие подозрительных или сильно расширенных узлов, независимо от результатов их картирования.
Продолжающееся рандомизированное исследование фазы III (ENDO-3) оценивает эффективность биопсии СЛУ без диссекции забрюшинных лимфоузлов по сравнению с отсутствием диссекции узлов при эндометриоидной, светлоклеточной, серозной карциномах или карциносаркоме 1–3 степеней в клинической стадии 1 по FIGO (7).
Справочные материалы по диагностике
1. ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) Committee Opinion No. 734: The role of transvaginal ultrasonography in evaluating the endometrium of women with postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol 131 (5):e124-e129, 2018. doi: 10.1097/AOG.0000000000002631
2. Cusimano MC, Vicus D, Pulman K, et al: Assessment of sentinel lymph node Biopsy vs lymphadenectomy for intermediate- and high-grade endometrial cancer staging. JAMA Surg 156 (2):157–164, 2021. doi: 10.1001/jamasurg.2020.5060
3. Schlappe BA, Weaver AL, McGree ME, et al: Multicenter study comparing oncologic outcomes after lymph node assessment via a sentinel lymph node algorithm versus comprehensive pelvic and paraaortic lymphadenectomy in patients with serous and clear cell endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 156 (1):62–69, 2020. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.11.002
4. Rossi EC, Kowalski LD, Scalici J, et al: A comparison of sentinel lymph node biopsy to lymphadenectomy for endometrial cancer staging (FIRES trial): A multicentre, prospective, cohort study. Lancet Oncol 18 (3):384–392, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30068-2
5. Segarra-Vidal B, Dinoi G, Zorrilla-Vaca A, et al: Minimally invasive compared with open hysterectomy in high-risk endometrial cancer. Obstet Gynecol 138 (6):828–837, 2021. doi: 10.1097/AOG.0000000000004606
6. Rossi EC, Jackson A, Ivanova A, Boggess JF: Detection of sentinel nodes for endometrial cancer with robotic assisted fluorescence imaging: cervical versus hysteroscopic injection. Int J Gynecol Cancer 23 (9):1704–1711, 2013. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182a616f6
7. Obermair A, Nicklin J, Gebski V, et al: A phase III randomized clinical trial comparing sentinel node biopsy with no retroperitoneal node dissection in apparent early-stage endometrial cancer - ENDO-3: ANZGOG trial 1911/2020. Int J Gynecol Cancer 31(12):1595-1601, 2021. doi:10.1136/ijgc-2021-003029
Лечение рака эндометрия
Тотальная гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия
Удаление тазовых и парааортальных лимфоузлов 1-й или 2-й степени при глубокой инвазии (> 50% миометрия) рака в миометрий, для любой 3-й степени и для всех видов рака с гистологией высокого риска
Лучевое воздействие на тазовую область, возможно в сочетании с химиотерапией для стадий II или III
Мультимодальная терапия, обычно рекомендуемая для IV стадии
(См. также National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Uterine Neoplasms.)
Рак эндометрия должен быть удален блоком, обычно путем тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии. Следует избегать фрагментации или морцелляции внутрибрюшинной опухоли.
Хирургическое вмешательство может быть выполнено из любого доступа (вагинального, открытого, лапароскопического или с применением роботизированной платформы). Для пациенток с опухолями, ограниченными маткой, предпочтительным является минимально инвазивное хирургическое вмешательство, потому что частота периоперационных и послеоперационных осложнений при нем ниже, сроки пребывания в стационаре короче (1), затраты ниже, и онкологические исходы сопоставимы (2).
Данные, как правило, подтверждают сопоставляемые онкологические результаты лапароскопической операции и лапаротомии. В исследовании LAP2 гинекологической онкологической группы женщинам с клинической стадией рака матки от I до IIA было рандомизировано назначено проведение лапароскопической операции или лапаротомии в соотношении 2 к 1. Исследование не продемонстрировало статистическую неэффективность лапароскопического доступа. Однако после среднего срока наблюдения в 59 месяцев показатели выживаемости при обоих методах лечения были схожими; 5-летняя общая выживаемость составила 90% в обеих группах. Расчетная 5-летняя частота рецидивов также оказалась аналогичной (14% против 12% [3]). Клиническое исследование лечения рака эндометрия лапараскопическим методом (Laparoscopic Approach to Cancer of the Endometrium - LACE) было проспективным, международным, рандомизированным клиническим исследованием, которое включало 760 пациенток с эндометриоидным раком матки I стадии. Они были рандомно назначены на проведение лапароскопической или открытой гистерэктомии. Безрецидивная выживаемость через 4,5 года (82% против 81%) и общая выживаемость (смертность: 7,4% против 6,8%) оказались сходными (4).
У пациенток с раком эндометрия 1-й или 2-й степени и инвазией < 50% вероятность наличия метастазов в лимфоузлы составляет < 2% (5). У таких пациенток лечение обычно включает тотальную гистерэктомию и двустороннюю сальпингоофорэктомию лапаротомическим либо лапароскопическим доступом или роботизированное хирургическое вмешательство. Тем не менее, у молодых женщин с аденокарциномой IA или IB стадии, сохранение яичников обычно является безопасным и рекомендуется для сохранения овариальной функции.
Выполняется полное удаление тазовых и пара-аортальных лимфоузлов, если у пациентки имеется любой из следующих признаков (если картирование СЛВ не идентифицировало двусторонние СЛВ):
Рак 1 или 2 степени с глубокой (> 50%) инвазией в миометрий
Любой рак 3 степени
Все виды рака с гистологией высокого риска (папиллярная серозная карцинома, светлоклеточная хондросаркома, карциносаркома)
Любые подозрительные или сильно расширенные узлы, независимо от результатов их картирования.
Если СЛУ определены билатерально, лимфаденэктомия не показана, независимо от характеристик опухоли. Если сигнальный лимфоузел не идентифицирован с одной стороны, необходимо выполнить полную лимфаденэктомию на той стороне.
При раке эндометрия в стадии II или III необходимо проведение лучевой терапии органов тазовой области, возможно, в сочетании с химиотерапией. Лечение рака в стадии III должно быть индивидуализированным, хирургическое вмешательство является одним из вариантов; как правило, для пациентов, подвергшихся хирургическому лечению в сочетании с лучевой терапией, прогноз является более благоприятным. Рекомендована тотальная абдоминальная гистерэктомия и двусторонняя сальпингоофорэктомия, кроме случаев больших параметральных опухолей.
Лечение рака эндометрия IVстадии варьируется и зависит от пациента, но, как правило, включает хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. Иногда, также рекомендуется эндокринная терапия.
Лечение рака эндометрия IVстадии варьируется и зависит от пациента, но, как правило, включает хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. Иногда, также рекомендуется эндокринная терапия (6).
Эффективны также некоторые цитотоксические препараты (особенно карбоплатин в сочетании с паклитакселом). Как правило, назначаются пациенткам с метастатическим или рецидивирующим раком. Другим вариантом является доксорубицин.
При поздних стадиях рака стандартным методом является химиотерапия карбоплатином и паклитакселом. Тем не менее последние данные подтверждают использование ленватиниба, многоцелевого ингибитора тирозинкиназ, который подавляет активность рецепторов VEGF (фактора роста эндотелия сосудов), и пембролизумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует активность рецептора программируемой клеточной смерти-1 (PD-1). Недавнее исследование II фазы показало, что частота объективного ответа у пациентов, принимающих эту комбинацию составляет 39,6% (7).
Прогрессирующий или рецидивирующий рак
Некоторые исследования показали преимущество более таргетированной терапии при рецидивирующем раке в качестве альтернативы стандартной химиотерапии (обычно карбоплатину и паклитакселу). В недавнем исследовании II фазы у пациентов с рецидивирующим раком эндометрия комбинация эверолимуса (ингибитора mTOR) и летрозола (ингибитора ароматазы) показала клиническую эффективность 40% и частоту объективных ответов 32% (8).
Для пациенток с рецидивирующей папиллярной серозной карциномой матки стандартная химиотерапия с карбоплатиной и паклитакселом является обычной рекомендацией. Тем не менее последние данные проспективного исследования II фазы свидетельствуют о том, что добавление трастузумаба обеспечивает дополнительный благоприятный эффект. В этом исследовании пациентки с серозной карциномой матки, и которые положительны по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2)/neu, были рандомно разделены на следующие группы: карбоплатин плюс паклитаксел (контрольная группа) на 6 циклов или карбоплатин плюс паклитаксел плюс трастузумаб внутривенно (экспериментальная группа). Добавление трастузумаба увеличило выживаемость без прогрессирования заболевания с 8 до 12,6 месяцев (9).
Сочетание химиотерапии и иммунотерапии показало синергетический эффект при лечении рака эндометрия. В рамках III фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования достарлимаб в сочетании с карбоплатином-паклитакселом по сравнению с плацебо в сочетании с карбоплатином-паклитакселом значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) среди пациентов с прогрессирующим (стадия III или IV) или рецидивирующим раком эндометрия (PFS в течение 24 месяцев составила 36,1% в группе, получавшей достарлимаб, по сравнению с 18,1% в группе плацебо; коэффициент риска 0,64) (10). Общая выживаемость (ОВ) за 24 месяца составила 71,3% при применении достарлимаба и 56,0% при применении плацебо (коэффициент риска для смертности 0,64). Анализ подгрупп показал существенную пользу у пациентов с опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью/дефектом системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (PFS через 24 месяца составила 61,4% в группе, получавшей достарлимаб, по сравнению с 16,7% в группе плацебо; коэффициент риска для прогрессирования или смерти 0,28).
Добавление пембролизумаба к химиотерапии, по-видимому, обеспечивает дополнительное увеличение PFS у пациентов с запущенным или рецидивирующим раком эндометрия. Фаза III рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с раком эндометрия с дефектом системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов стадий III-IVB, получавших химиотерапию (паклитаксел в сочетании с карбоплатином) с пембролизумабом по сравнению с химиотерапией с плацебо, обнаружила повышение уровня PFS в группе пембролизумаба (PFS 74% против 38%; 13,1 против 8,7 месяцев; коэффициент риска 0,54) (11).
Сохранение фертильности при гиперплазии эндометрия и ранних стадиях рака эндометрия
Пациенты со сложной гиперплазией и атипией эндометрия имеют риск наличия сопутствующего рака эндометрия до 50%. Лечение гиперплазии эндометрия включает прием прогестинов или радикальную хирургическую операцию, в зависимости от тяжести поражения и желания пациентки сохранить фертильность.
Если пациентка молодого возраста с опухолью 1-й стадии без инвазии в миометрий (согласно МРТ) хочет сохранить репродуктивную функцию, можно ограничиться терапией прогестинами. приблизительно у 46–80% пациенток полный ответ развивается в течение 3 месяцев после начала терапии. Через 3 месяца следует выполнить дилатацию и кюретаж (ДиК), что более предпочтительно, чем биопсия эндометрия.
В качестве альтернативы все чаще используются левоноргестрел-высвобождающие внутриматочные спирали (ВМС) для лечения пациенток с комплексной атипической гиперплазией и раком эндометрия 1-й стадии. В проспективном несравнительном исследовании 12-месячный уровень патологического ответа составлял 90,6% при комплексной атипичной гиперплазии и 66,7% при эндометриоидном раке эндометрия 1-й степени. Нежелательные явления были умеренными, и лечение не оказывало негативного влияния на качество жизни (12).
Хирургическое вмешательство рекомендуется в том случае, если консервативное лечение неэффективно (рак эндометрия все еще присутствует после 6-9 месяцев лечения) или если пациенты уже не планируют беременность. Лечение с целью сохранения фертильности противопоказано пациентам с эндометриоидными аденокарциномами высокой степени злокачественности, маточной папиллярной серозной карциномой, светлоклеточной карциномой или карциносаркомой.
У молодых женщин со стадией эндометриоидной аденокарциномы IA или IB сохранение яичников является безопасным и рекомендуемым шагом.
Гистологии с высоким риском
Папиллярная серозная карцинома матки, светлоклеточные карциномы и карциносаркомы считаются гистологически агрессивными видами рака из группы высокого риска и, следовательно, на момент обращения более вероятно будут распространяться за пределы матки.
При этих гистологически агрессивных опухолей эндометрия обычно рекомендуется комбинированное лечение. Первоначальное лечение включает абдоминальную гистерэктомию, двустороннюю сальпингоофорэктомию с иссечением тазовых и парааортальных лимфатических узлов и сальниковую и брюшинную биопсию.
Пациентам с клинически явным внематочным опухолевым очагом необходимо проводить циторедукцию для уменьшения объема опухоли до достижения отсутствия роста остаточной опухоли.
Адъювантная терапия папиллярных серозных и светлоклеточных карцином зависит от стадии:
Стадия IA без инвазии миометрия и без остаточных явлений заболевания в образце, полученом при гистерэктомии: наблюдение и тщательный контроль (приемлемый подход)
Другие стадии рака IA и IB или II стадии: обычно вагинальная брахитерапия с последующей системной химиотерапией карбоплатином и паклитакселом
Заболевание на более поздних стадиях: стандартная химиотерапия с карбоплатином и паклитакселом
Адъювантная терапия карциносаркомы также зависит от стадии:
Стадия IA без инвазии миометрия и без остаточных явлений заболевания в образце, полученом при гистерэктомии: наблюдение и тщательный контроль (приемлемый подход)
Все остальные этапы: обычно системная химиотерапия ифосфамидом плюс паклитаксел
Справочные материалы по лечению
1. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Laparoscopy compared with laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group Study LAP2. Clin Oncol 27 (32):5331-5336, 2009. doi: 10.1200/JCO.2009.22.3248
2. Galaal K, Donkers H, Bryant A, Lopes AD: Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 10 (10):CD006655, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD006655.pub3
3. Walker JL, Piedmonte MR, Spirtos NM, et al: Recurrence and survival after random assignment to laparoscopy versus laparotomy for comprehensive surgical staging of uterine cancer: Gynecologic Oncology Group LAP2 Study. J Clin Oncol 30 (7):695–700, 2012. doi: 10.1200/JCO.2011.38.8645
4. Janda M, Gebski V, Davies LC, et al: Effect of total laparoscopic hysterectomy vs total abdominal hysterectomy on disease-free survival among women with stage I endometrial cancer: A randomized clinical trial. JAMA 317 (12):1224-1233, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.2068
5. Kumar S, Podratz KC, Bakkum-Gamez JN, et al: Prospective assessment of the prevalence of pelvic, paraaortic and high paraaortic lymph node metastasis in endometrial cancer. Gynecol Oncol 132(1):38-43, 2014. doi:10.1016/j.ygyno.2013.10.002
6. Decruze SB, Green JA: Hormone therapy in advanced and recurrent endometrial cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 17(5):964-978, 2007. doi:10.1111/j.1525-1438.2007.00897.x
7. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al: Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: An interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20 (5):711–718, 2019. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30020-8
8. Slomovitz BM, Jiang Y, Yates MS, et al: Phase II study of everolimus and letrozole in patients with recurrent endometrial carcinoma. J Clin Oncol 33 (8):930–936, 2015. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3401
9. Fader AN, Roque DM, Siegel E, et al: Randomized phase II trial of carboplatin-paclitaxel versus carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in uterine serous carcinomas that overexpress human epidermal growth factor receptor 2/neu. J Clin Oncol 36 (20):2044–2051, 2018. doi: 10.1200/JCO.2017.76.5966
10. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al: Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2145-2158, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2216334
11. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al: Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med 388(23):2159-2170, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2302312
12. Westin SN, Fellman B, Sun CC, et al: Prospective phase II trial of levonorgestrel intrauterine device: Nonsurgical approach for complex atypical hyperplasia and early-stage endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 224 (2):191.e1-191.e15, 2021. doi: 10.1016/j.ajog.2020.08.032
Прогноз при раке эндометрия
Прогноз хуже при опухолях высокой степени злокачественности, с более обширным распространением и у пациенток старшего возраста.
Средние показатели 5-летней выживаемости у пациентов с раком эндометрия (1)
Стадия I или II: 70-95%
Стадия III или IV: 10-60%
В целом, 63% пациентов свободны от рака ≥ 5 лет после лечения.
Справочные материалы по прогнозу
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Uterine Cancer. По состоянию на 31 августа 2023 г.
Основные положения
Рак эндометрия является одним из наиболее распространенных видов рака среди женщин.
Прогноз лучше при опухолях I типа, эндометриоидных аденокарциномах 1 или 2 степени тяжести; они, как правило, эстроген-реактивный и диагностируется в более молодом возрасте.
Следует рекомендовать исследование эндометрия для женщин с патологическими маточными кровотечениями, особенно у женщин > 45 лет; ультразвуковая оценка толщины эндометрия является альтернативой для женщин среднего возраста в постменопаузе.
Стадию рака эндометрия устанавливают хирургическим путем с помощью лапаротомии, лапароскопии или роботизированной хирургии.
Лечение, как правило, состоит из тотальной гистерэктомии, двусторонней сальпингоовариоэктомии и лимфодиссекции, а иногда и лучевой терапии и/или химиотерапии.
Нужно учитывать результат картирования сигнального лимфатического узла при раке, который, как представляется, ограничен маткой.
Рассмотрите лечение с сохранением фертильности у пациенток с эндометриоидной аденокарциномой 1-ой степени или комплексной атипичной гиперплазией эндометрия.
Рассмотрите проведение генетического консультирования и тестирования для пациентов < 50 лет и пациентов с показательным семейным анамнезом рака эндометрия, яичников и/или колоректального рака (наследственный неполипозный колоректальный рак).
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
National Cancer Institute: Endometrial Cancer Treatment: This web site provides information about endometrial cancer, its classification, staging, and treatment by stage.
