Недостаточное пребывание на солнце предрасполагает к дефициту витамина D. Дефицит нарушает минерализацию кости, вызывает рахит у детей и остеомаляцию у взрослых и, возможно, вносит свой вклад в развитие остеопороза. Диагностика включает в себя измерение сывороточного 25(OH)D (D2 + D3). Лечение обычно заключается в назначении витамина D перорально; кальций и фосфаты назначаются дополнительно по мере необходимости. Весьма часто используется профилактика. В редких случаях нарушения метаболизма витамина D (зависимость) вызывают наследственные заболевания.
Дефицит витамина D – явление, распространенное во всем мире. Он является частой причиной рахита и остеомаляции, но эти нарушения могут также быть результатом других заболеваний, таких как хроническое заболевание почек, различные заболевания почечных канальцев, семейная форма гипофосфатемического (резистентного к витамину D) рахита, хронический метаболический ацидоз, гиперпаратиреоз, гипопаратиреоз, недостаточное количество кальция в пище, а также расстройства или прием лекарственных средств, которые нарушают минерализацию костного матрикса.
Дефицит витамина D вызывает гипокальциемию, которая стимулирует выработку паратиреоидного гормона (ПТГ), вызывая гиперпаратиреоз. Гиперпаратиреоз увеличивает абсорбцию, костную мобилизацию и сохранение кальция в почках, но при этом увеличивает экскрецию фосфатов. В результате уровень кальция в сыворотке может быть нормальным, но из-за гипофосфатемии минерализация костей ухудшается.
Физиология недостаточности витамина D и зависимость
Витамин D имеет 2 основные формы:
D2 (эргокальциферол)
D3 (холекальциферол): в естественном виде и в виде добавки, используемой для восполнения недостаточности
Витамин D3 синтезируется в коже под воздействием прямых солнечных лучей (ультрафиолет B), с пищей его можно получить в основном из морских рыб и рыбьего жира (см. таблицу Источники, функции и воздействие витаминов [Sources, Functions, and Effects of Vitamins]). В некоторых странах витамином D обогащается молоко и другие продукты питания. Женское грудное молоко содержит мало витамина D, в среднем лишь 10% количества, которое есть в обогащенном коровьем молоке.
Уровень витамина D может снижаться с возрастом из-за снижения его синтеза кожей. Использование солнцезащитного крема и темная пигментация кожи также уменьшают синтез витамина D в коже.
Витамин D является прогормоном с несколькими активными метаболитами, которые действуют как гормоны. Витамин D превращается в печени в 25(ОН)D (кальцифедиол, кальцидиол, 25-гидроксихолекальциферол, или 25-гидроксивитамин D), который затем в почках превращается в 1,25-дигидроксивитамин D (1,25-дигидроксихолекальциферол, кальцитриол, или активный гормон витамина D). 25(OH)D, основная циркулирующая форма, имеет некоторую метаболическую активность, но наиболее метаболически активным является 1,25-дигидроксивитамин D. Преобразование в 1,25-дигидроксивитамин D регулируется его собственной концентрацией, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и концентрациями в сыворотке крови кальция и фосфатов.
Витамин D влияет на функционирование многих органов и систем (см. таблицу Действие витамина D и его метаболитов [Actions of Vitamin D and Its Metabolites]), но главным образом он увеличивает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике и способствует нормальному остеогенезу и минерализации.
Витамин D и его аналоги могут применяться для лечения псориаза, гипопаратиреоза и почечной остеодистрофии. Эффективность витамина D относительно предотвращения развития лейкемии и рака молочной железы, простаты, толстого кишечника и других видов рака не доказана, так же как и эффективность при лечении различных заболеваний у взрослых, не связанных с костной системой (1–3). Дополнительный прием витамина D не только не обеспечивает эффективного лечения или профилактики депрессии или сердечно-сосудистых заболеваний (4, 5). Некоторые данные свидетельствуют о том, что прием комбинированной рекомендуемой суточной дозы как витамина D, так и кальция снижает риск переломов (6, 7) и падения (8), но прежде всего у пациентов с дефицитом витамина D. Поскольку причины падений являются многофакторными, другие исследования не показали, что добавки витамина D сами по себе уменьшают частоту падений у пожилых людей (9).
(См. также Обзор витаминов (Overview of Vitamins)).
Действие витамина D и его метаболитов
Орган | Действие |
|---|---|
Кость | Способствует костеобразованию путем поддержания необходимых концентраций кальция и фосфатов |
Иммунная система | Стимулирует иммуногенность и обладает противоопухолевой активностью Понижает риск аутоиммунных заболеваний |
Кишечник | Усиливает транспорт (абсорбцию) кальция и фосфатов |
Почки | Усиливает реабсорбцию кальция канальцами |
Околощитовидные железы | Угнетает секрецию паратиреоидного гормона |
Поджелудочная железа | Стимулирует выработку инсулина |
Physiology references
1. Autier P, Mullie P, Macacu A, et al: Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (12):986–1004, 2017. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30357-1
2. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al: Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 380(1):33-44, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1809944
3. Cianferotti L, Bertoldo F, Bischoff-Ferrari HA, et al: Vitamin D supplementation in the prevention and management of major chronic diseases not related to mineral homeostasis in adults: research for evidence and a scientific statement from the European Society for Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Endocrine 56:245-261, 2017. doi:10.1007/s12020-017-1290-9
4. Okereke OI, Reynolds CF 3rd, Mischoulon D, et al: Effect of long-term vitamin D3 supplementation vs placebo on risk of depression or clinically relevant depressive symptoms and on change in mood scores: A randomized clinical trial. JAMA 324(5):471-480, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.10224
5. Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, et al: Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than 83,000 individuals in 21 randomized clinical trials: A meta-analysis [published correction appears in JAMA Cardiol 2019 Nov 6]. JAMA Cardiol 4(8):765-776, 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870
6. Yao P, Bennett D, Mafham M, et al: Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2(12):e1917789, 2019. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.17789
7. Kong SH, Jang HN, Kim JH, et al: Effect of vitamin D supplementation on risk of fractures and falls according to dosage and interval: a meta-analysis. Endocrinol Metab 37:344-358, 2022. doi:10.3803/EnM.2021.1374
8. Ling Y, Xu F, Xia X, et al: Vitamin D supplementation reduces the risk of fall in the vitamin D deficient elderly: an updated meta-analysis. Clin Nutr 40:5531-5537, 2021. doi:10.1016/j.clnu.2021.09.031
9. Appel LJ, Michos ED, Mitchell CM, et al: The effects of four doses of vitamin D supplements on falls in older adults: a response-adaptive, randomized clinical trial. Ann Intern Med 174:145-156, 2021. doi:10.7326/M20-3812
Этиология дефицита витамина D и зависимость
Дефицит витамина D может произойти по следующим причинам:
Недостаточное пребывание на солнце
Недостаточное поступление витамина D
Снижение всасывания витамина D
Аномальный метаболизм витамина D
Устойчивость к воздействию витамина D
Недостаточное воздействие или потребление
Недостаточное пребывание на солнце и использование солнцезащитного крема, недостаточный прием с пищей обычно должны наличествовать вместе, чтобы привести к клиническому дефициту. К восприимчивым к данному заболеванию лицам относятся следующие категории
Пожилые люди (которые часто недоедают и не подвергаются достаточному воздействию солнечного света)
Представители некоторых общин (например, женщины и дети, ограниченные пребыванием дома, или люди, носящие одежду, которая покрывает все тело и лицо)
Неадекватные запасы витамина D типичны среди пожилых, особенно тех, кто прикован к дому, помещен в дом престарелых, госпитализирован или имел перелом бедра.
Рекомендуемое прямое воздействие солнечного света составляет от 5 до 15 минут (субэритемная доза) на руки и ноги или на лицо, руки и кисти как минимум 3 раза в неделю. Тем не менее, многие дерматологи не рекомендуют увеличение времени воздействия солнечных лучей из-за увеличения риска развития рака кожи.
Уменьшенная абсорбция
Мальабсорбция может лишить организм пищевого витамина D; Лишь небольшое количество 25(ОН) D подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.
Нарушение обмена веществ
Дефицит витамина D может явиться следствием дефектов в синтезе 25(ОН)2D или 1,25 дигидроксивитамина D. У людей с хроническими заболеваниями почек могут развиться рахит или остеомаляция, поскольку выработка почками 1,25-дигидроксивитамина D снижена, а уровень фосфатов повышен. На выработку активных метаболитов витамина D может также повлиять печеночная дисфункция.
Наследственный витамин D-зависимый рахит I типа является аутосомным рецессивным заболеванием, характеризующимся отсутствием или нарушенным превращением 25 (OH) D в 1,25 дигидроксивитамин D в почках. При Х-сцепленной семейной гипофосфатемии снижение реабсорбции фосфатов из клубочкового фильтрата в почках с низкими или неадекватно нормальными уровнями 1,25-дигидроксивитамина D приводит к деформации костей.
Многие противоэпилептические препараты и использование глюкокортикоидов повышают потребность в витамине D.
Резистентнось при воздействии витамина D
Наследственный витамин D-зависимый рахит II типа имеет несколько форм и вызван мутациями рецептора к 1,25-дигидроксивитамину D. Этот рецептор влияет на метаболизм 1,25-дигидроксивитамина D в кишечнике, почках, костях и других клетках. При таких формах, несмотря на наличие 1,25-дигидроксивитамина D в достаточном количестве, функция его блокирована, так как данный рецептор не функционирует.
Симптомы и признаки дефицита и нарушения метаболизма витамина D
Дефицит витамина D может вызывать мышечную боль, слабость и боли в костях в любом возрасте.
Дефицит витамина D у беременной женщины вызывает дефицит его у плода. Иногда серьезный дефицит может вызвать остеомаляцию у матери, что приводит к рахиту с поражениями метафизов костей у новорожденных.
У младенцев раннего возраста рахит вызывает размягчение костей всего черепа (краниотабес). При пальпации затылочная и задняя теменные кости могут легко вдавливаться.
При рахите у младенцев более старшего возраста задерживаются сроки начала сидения и ползания, закрытия родничков; у них выпуклый череп и реберно-хрящевые утолщения. Реберно-хрящевые утолщения похожи на выступающие по бокам грудной клетки бусы (рахитические четки).
У детей в возрасте 1-4 года увеличивается эпифизарный хрящ в нижних концах лучевой, локтевой, большеберцовой и малоберцовой костей; развивается кифосколиоз и задерживаются сроки начала ходьбы.
У старших детей и подростков ходьба болезненна; в чрезвычайных случаях развиваются деформации коленных суставов с образованием угла между голенью и бедром, открытого наружу, и «X-образное» искривление ног. Тазовые кости могут уплощаться, сужая родовой канал у девочки-подростка.
Рахитическая тетания обусловлена гипокальциемией и может сопровождать дефицит витамина D как у детей, так и у взрослых. Тетания может вызывать парестезии губ, языка и пальцев; спазм кистей и стоп, лицевых мышц; в тяжелых случаях могут развиться судороги и параличи. Дефицит витамина D у матери может вызвать тетанию у новорожденных.
Остеомаляция предрасполагает к переломам. У пожилых переломы бедра могут быть следствием даже минимальной травмы.
Диагностика недостаточности и зависимости витамина D
Уровни 25(OH)D (D2+D3)
Недостаточность витамина D можно заподозрить на основании:
Недостаточное пребывание на солнце или недостаточное питание
Симптомы и признаки рахита, остеомаляции, неонатальной тетании
Характерные изменения костей, наблюдаемые при рентгеноскопическом исследовании
Рентгенография лучевой и локтевой костей в сочетании с определением сывороточных уровней кальция, фосфатов, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона (ПТГ) и 25(ОН)D необходимы для дифференцировки недостаточности витамина D от других причин деминерализации костей.
Младенцам с краниотабесом следует измерить уровень витамина D и провести серологические тесты на сифилис, основываясь на анамнезе и физикальном обследовании, но в большинстве случаев краниотабес проходит самостоятельно. Рахит можно отличить от хондродистрофии, поскольку для последней характерны большая голова, короткие конечности, утолщенные и плотные кости, при этом сывороточные уровни кальция, фосфатов и щелочной фосфатазы соответствуют норме.
Тетания при младенческом рахите может быть клинически неотличима от судорог, обусловленных другими причинами. Анализы крови и анамнез болезни могут помочь в дифференциальной диагностике.
Рентгенография
Изменения костей, выявленные на рентгенографии, предшествуют появлению клинических симптомов. При рахите изменения наиболее очевидны на нижних концах лучевой и локтевой костей. Диафизарные концы теряют свою отчетливость, очертания имеют форму чаши с пятнистыми или каемчатыми разрежениями. Впоследствии из-за того, что концы лучевой и локтевой костей некальцифицируются, они становятся проницаемы для рентгеновских лучей, расстояние между ними и пястными костями кажется увеличенным. Костный матрикс в других местах также становится проницаем для рентгеновских лучей. Характерные деформации являются следствием сгибания костей в области сочленения хряща с диафизом (стержнем), потому что стержень слаб. Как только начинается заживление, в области эпифиза появляется тонкая белая линия кальцификации, которая становится более плотной и толстой при дальнейшем развитии процесса кальцификации. Затем кальцифицируется костный матрикс и выглядит как затемнение на поднадкостничном уровне.
У взрослых на рентгенограмме видна деминерализация костей, особенно позвоночника, таза и нижних конечностей. Также могут быть видны фиброзные пластинки, а в кортикальном слое костей появляются дефектные, похожие на узкую ленту участки деминерализации (псевдопереломы, линии Лузера, синдром Милкмана).
Лабораторные методы
Поскольку уровни 25(ОН)D в сыворотке отражают запасы витамина D в организме и коррелируют с признаками и симптомами его дефицита лучше, чем уровни других метаболитов этого витамина, то лучшим способом диагностики дефицита витамина D считается:
измерение уровней 25(OH)D (D2 + D3)
Для обеспечения максимального здоровья костей необходимо достигнуть уровней витамина 25(OH)D > 20-24 нг/мл (приблизительно 50-60 нмоль/л). Однако остается неизвестным, имеют ли высокие концентрации этого витамина и иные преимущества, при этом повышенная всасываемость кальция может увеличить риск развития ишемической болезни сердца.
Если диагноз неясен, то можно измерить сывороточные уровни 1,25-дигидроксивитамина D и концентрацию кальция в моче. При тяжелом дефиците уровни 1,25 дигидроксивитамина D в сыворотке ненормально низкие и обычно не определяются. Содержание кальция в моче низкое при всех формах дефицита, кроме случаев, обусловленных ацидозом.
При дефиците витамина D уровень сывороточного кальция может быть низким или, вследствие вторичного гиперпаратиреоза, нормальным. Фосфат сыворотки обычно уменьшается, а щелочная фосфатаза увеличивается. Сывороточный ПТГ может быть нормальным или повышенным.
При наследственном витамин D-зависимом рахите I типа содержание в сыворотке крови 25(OH)D в норме, 1,25 дигидроксивитамина D и кальция – снижено, а фосфатов – в норме или повышено.
Лечение недостаточности витамина D и зависимость
Коррекция недостаточности кальция и фосфата
Дополнительный прием витамина D
Должен быть компенсирован дефицит кальция (что является распространенным явлением) и фосфатов.
При условии достаточного потребления кальция и фосфатов взрослые с остеомаляцией и дети с неосложненным рахитом могут быть излечены путем перорального приема витамина D3 по 40 мкг (1600 единиц) один раз в день. Сывороточные 25 (ОН) D и 1,25 дигидроксивитамин D начинают повышаться в течение 1 или 2 дней. Уровни сывороточных кальция и фосфатов увеличиваются, а уровень щелочной фосфатазы снижается приблизительно в течение 10 дней. К 3-й неделе в костях запасается достаточно кальция и фосфатов, чтобы это можно было видеть на рентгенограмме. Приблизительно через месяц доза может быть уменьшена до обычного поддерживающего уровня 15 мкг (600 единиц) 1 раз/день.
При наличии тетании терапия витамином D должна быть дополнена внутривенным введением солей кальция на срок до 1 недели (см. Гипокальциемия).
Некоторым пациентам пожилого возраста показан прием витамина D3 от 25 до > 50 мкг (от 1 000 до ≥ 2 000 единиц) ежедневно для поддержания уровня 25(OH)D > 20 нг/мл (> 50 нмоль/л). Эта доза выше рекомендуемой суточной нормы для людей до 70 лет (600 единиц) или старше 70 лет (800 единиц). Верхний предел потребления витамина D составляет 4 000 единиц/день. Иногда назначают более высокие дозы витамина D2 (например, от 25000 до 50000 единиц каждую неделю или каждый месяц), витамин D3 предпочтительнее, поскольку он эффективнее витамина D2.
Так как из-за нарушения образования метаболитов витамина D рахит и остеомаляция являются витамин D-устойчивыми они не поддаются лечению дозами, обычно эффективными при рахите, обусловленном недостаточным всасыванием. Необходима оценка эндокринологического статуса, потому, что лечение зависит от конкретного нарушения. Когда выработка 25(OH)D нарушена, прием витамина D3 в дозе 50 мкг (2 000 единиц) 1 раз в день увеличивает уровни сыворотки крови и приводит к клиническому улучшению. Пациентам с заболеваниями почек часто необходим дополнительный прием 1,25- дигидроксивитамина D (кальцитриола).
Наследственный витамин D-зависимый рахит I типа поддается лечению 1,25-дигидроксивитамином D в дозе 1-2 мкг перорально 1 раз в день. Некоторым пациентам с наследственным витамин D-зависимым рахитом II типа помогают очень большие дозы (например, 10-24 мкг/день) 1,25 дигидроксивитамина D; другим необходимы длительные инфузии кальция.
Профилактика недостаточности витамина D и зависимость
В сообществах, члены которых подвержены риску дефицита витамина D, особенно важно диетологическое консультирование. Среди индийских иммигрантов в Британии было эффективным обогащение пресной муки чапати витамином D (125 мкг/кг). Пользу от воздействия солнечных лучей для выработки витамина D следует сравнивать с повышенным повреждением кожи и риском развития рака кожи.
Младенцам на грудном вскармливании рекомендуется дополнительно назначать витамин D в дозе 10 мкг (400 единиц) 1 раз в день от момента рождения и до 6 месяцев, начиная с 6 месяцев уже доступно более разнообразное питание. Любое преимущество приема доз выше рекомендуемой суточной нормы является недоказанным.
Основные положения
Недостаточность витамина D является распространенным заболеванием и вытекает из недостаточного воздействия солнечного света и недостаточного приема пищи (обычно в комплексе) и/или из хронического заболевания почек.
Недостаточность может вызывать мышечную боль, слабость мышц, боли в костях и остеомаляцию.
Недостаточность витамина D следует предполагать у пациентов, не получающих необходимого количества солнечного света и пищи, а также имеющих типичные симптомы и признаки (например, рахит, боль в мышцах или костях) или с деминерализацией костей при ренгеноскопическом исследовании.
Для подтверждения диагноза необходимо измерить уровень 25(OH)D (D2+D3).
Для лечения недостаточности витамина D необходимо устранить недостаточность кальция и фосфата и принимать дополнительные дозы витамина D.
