Глиомы представляют собой первичные опухоли, развивающиеся из паренхимы мозга. Симптомы разнообразны и варьируют в зависимости от локализации, проявляясь очаговой неврологической симптоматикой, энцефалопатией или судорогами. Диагностика основывается прежде всего на МРТ, которая включает стандартные T1- и T2-взвешенные изображения, предпочтительно с контрастированием гадолинием, с последующей биопсией и молекулярным профилированием. Лечение может быть хирургическим, лучевым и, в ряде случаев, химиотерапевтическим. В редких случаях иссечение опухоли приводит к излечению.
Глиомы включают
Астроцитомы
Олигодендроглиомы
Мультиформную глиобластому
Эпендимомы
Многие глиомы диффузно и неравномерно инфильтрируют ткань головного мозга.
Астроцитомы являются наиболее распространенными глиомами (см. также Астроцитомы у детей). Они классифицируются на основании гистологии и, в некоторых случаях, наличия специфических генетических маркеров в соответствии с классификацией ВОЗ (1).
В порядке возрастания злокачественности астроцитомы подразделяются на следующие стадии:
Стадия I: пилоцитарные астроцитомы и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (наиболее часто встречаются при туберозном склерозе)
Стадия II: астроцитомы низкой степени злокачественности, включая плеоморфную ксантоастроцитому
Стадия 3: Анапластические астроцитомы
Стадия 4: глиобластомы и диффузные срединные глиомы
Пилоцитоз, другие низкодифференцированные, или анапластические астроцитомы, как правило, развиваются у молодых пациентов. В частности, анапластические астроцитомы, могут позже превратиться в глиобластомы (так называемые вторичные глиобластомы). Глиобластомы могут развиваться de novo (называемые первичными глиобластомами) в основном у лиц среднего возраста и пожилых. Глиобластомы включают в себя клетки с различным хромосомным набором. И первичные и вторичные глиобластомы отличаются по генетическим характеристикам, которые могут меняться по мере прогрессирования опухоли. Вторичные глиобластомы обычно имеют мутации гена ИДХ1 (IDH1) или ИДХ2 (IDH2).
Изредка астроцитомы содержат астроцитарный и олигодендроглиальный клеточные компоненты. Раньше такие опухоли назывались олигоастроцитомами, однако данный термин больше не используется для обозначения одного типа опухоли, а скорее - для смешанного новообразования.
Олигодендроглиомы (ВОЗ: степень злокачественности II) относятся к медленно растущим глиомам. Они поражают преимущественно передний мозг, особенно лобные доли. Олигодендроглиомы характеризуются делецией р-плеча хромосомы 1 и/или делецией q-плеча хромосомы 19 (1р/19q-делеция). Эти делеции диагностируются при олигодендроглиомах, прогнозируя более длительную выживаемость и лучший ответ на лучевую терапию и химиотерапию. Как и астроцитомы, олигодендроглиомы могут эволюционировать в более агрессивные формы, такие как анапластические олигодендроглиомы (ВОЗ: стадия III), которые лечатся соответствующим образом.
Как астроцитомы, так и олигодендроглиомы могут экспрессировать мутации генов IDH1 или IDH2, которые приводят к аномальной продукции 2-гидроксиглутарата; этот метаболит способен модифицировать метилирование ДНК нормальных нервных и глиальных клеток-предшественников, что заставляет их формировать опухолевые клетки глиомы. Пациенты с мутацией IDH1/2, как правило, имеют лучший прогноз, чем пациенты с IDH1/2 опухолями дикого типа, отчасти потому, что пациенты лучше реагируют на алкилирующую химиотерапию, в частности, темозоломид. Как правило, олигодендроглиомам присущи коделеция 1p/19q и мутация IDH1/2. Астроцитомы обычно имеют мутацию IDH1/2, но не кодельцию 1p/19q; вместо этого для них более типичны мутации или утрата гена ATRX и мутации в pTP53 (2).
Диффузные серединные глиомы являются астроцитарными опухолями высокой степени злокачественности (III–IV степени по шкале ВОЗ), которые в первую очередь поражают детей. К данным опухолям относится диффузная мостовая глиома, которая является агрессивной и, как правило, приводящей к летальному исходу опухолью, с ростральным смещением в гипоталамус и таламус, и проникающая ниже по уровню в продолговатый мозг и спинной мозг. Диффузные срединные глиомы обычно выражают мутации H3K27M.
Дети с нейрофиброматозом 1 типа могут быть подвержены большему риску развития диффузных срединных глиом.
Эпендимомы возникают в основном у детей и молодых людей; они нехарактерны после окончания подросткового возраста (см. также Эпендимомы у детей). Они классифицируются следующим образом:
Стадия 1: субэпендимома
Стадия 2: эпендимома
Стадия III: анапластическая эпендиома
Стадия 4: эпендимобластома (встречается редко, в основном у детей)
Все эпендимомы обычно возникают в стенках желудочков и, следовательно, могут возникать в головном мозге, стволе головного мозга или спинном мозге. Как таковые, они классифицируются в зависимости от локализации: супратенториальные, задней черепной ямки или спинномозговые. Каждая из этих категорий включает 3 молекулярно и гистологически определенных подмножества, в результате чего выделяют 9 типов фенотипически и молекулярно различных эпендимом, лечение и прогноз которых значительно отличаются друг от друга. Эпендимомы 4-го желудочка, в частности, могут проявляться обструктивной гидроцефалией и поэтому может манифестировать раньше, чем другие эпендимомы (3).
Т2-FLAIR (восстановление с инверсией затухания жидкости) взвешенное МРТ-сканирование показывает наличие сигнала белого поля, который может свидетельствовать про развитие опухолевого образования или отека. Левый фронтальный сигнал сильно ограничен, что указывает на опухолевое образование. Использование контраста не усиливает его. Низкозлокачественная олигодендроглиома II степени.
Image courtesy of William R. Shapiro, MD.
На этом МРТ-скане, выполненном в режиме T2-FLAIR, показан гиперинтенсивный сигнал в заднем отделе височной доли. Сигнал не усиливается при контрастировании. Это анапластическая астроцитома (III степени)
Image courtesy of William R. Shapiro, MD.
Снимок T2-FLAIR МРТ (вверху) показывает большой двусторонний сигнал белого цвета (с повышенной плотностью) вокруг глиобластомы, которая является самой злокачественной и наиболее злокачественной астроцитомой. Эта специфическая глиобластома называется "глиомой бабочки", поскольку распространяется по полушариям, формируя крылья бабочки; это вызвано отеком мозга. На T1-взвешенном изображении (внизу) контраст очерчивает край опухоли (усиление окружности). Отек проявляется в виде затемненного участка (гипоинтенсивность) на T1.
Images courtesy of William R. Shapiro, MD.
Т2-FLAIR (восстановление с инверсией затухания жидкости) взвешенное МРТ-сканирование показывает наличие сигнала белого поля, который может свидетельствовать про развитие опухолевого образования или отека. Левый фронтальный сигнал сильно ограничен, что указывает на опухолевое образование. Использование контраста не усиливает его. Низкозлокачественная олигодендроглиома II степени.
Image courtesy of William R. Shapiro, MD.
На этом МРТ-скане, выполненном в режиме T2-FLAIR, показан гиперинтенсивный сигнал в заднем отделе височной доли. Сигнал не усиливается при контрастировании. Это анапластическая астроцитома (III степени)
Image courtesy of William R. Shapiro, MD.
Снимок T2-FLAIR МРТ (вверху) показывает большой двусторонний сигнал белого цвета (с повышенной плотностью) вокруг глиобластомы, которая является самой злокачественной и наиболее злокачественной астроцитомой. Эта специфическая глиобластома называется "глиомой бабочки", поскольку распространяется по полушариям, формируя крылья бабочки; это вызвано отеком мозга. На T1-взвешенном изображении (внизу) контраст очерчивает край опухоли (усиление окружности). Отек проявляется в виде затемненного участка (гипоинтенсивность) на T1.
Images courtesy of William R. Shapiro, MD.
Общие справочные материалы
1. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, et al: The 2021 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: A summary. Neuro Oncol 23 (8):1231–1251, 2021. doi: 10.1093/neuonc/noab106
2. Reifenberger G, Wirsing H, Knobbe-Thomsen CB, Weller M: Advances in the molecular genetics of gliomas - implications for classification and therapy. Nat Rev Clin Oncol 14 (7):434-452 2017. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.204
3. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Диагностика глиом
T1- и Т2- взвешенная МРТ
Биопсия
Диагностика глиомы основывается в первую очередь на результатах МРТ, в том числе на стандартных T1- и T2-взвешенных изображениях, предпочтительно с контрастированием гадолинием, с последующей биопсией с гистопатологической оценкой и молекулярным профилированием. Гистопатология включает классический морфологический анализ клеток, иммуногистохимическое окрашивание (например, для выявления мутации IDH1/2) и гибридизации in situ (например, для выявления мутации EGFR).
Могут быть проведены исследования по выборочным онкогенным панелям, целевое секвенирование или секвенирование всего экзома, РНК-секвенирование и/или анализ метилирования метилгуанин-ДНК-метил-трансферазы (MGMT). Метилирование промотора гена MGMT является прогностическим фактором у пациентов с мультиформной глиобластомой; оно предсказывает хороший ответ на послеоперационный прием темозоламида и увеличение выживаемости (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
Лечение глиом
Хирургическое удаление
Лучевая терапия
Химиотерапия (для некоторых типов опухолей)
Анапластические астроцитомы и глиобластомы
Для уменьшения объема опухоли применяют оперативное лечение, лучевую и химиотерапию. Безопасное иссечение как можно большего количества опухоли (без излишнего повреждения функционально важных участков мозга [участков, отвечающих за такие функции, как речь и двигательная функция]) продлевает выживаемость и улучшает неврологические функции.
После операции пациенты получают лучевую терапию в полном объеме (60 Гр в течение 6 недель); в идеале, используется конформная лучевая терапия, которая нацелена на опухоль и не влияет на нормальную ткань мозга.
При глиобластоме проводится химиотерапия с введением темозоломида, который сейчас обычно используется при лучевой терапии. Доза становит
75/мг/м2/день в течение 42 дней (включая выходные дни, когда сеанс лучевой терапии пропускается)
Затем 150 мг/м2 перорально один раз в день в течение 5 дней на протяжении следующего месяца
С последующим введением 200 мг/м2 пероральным способом один раз в день в течение 5 дней каждый месяц на протяжении периода, который составляет в общей сложности от 6 до 12 месяцев.
При лечении темозоломидом повышается риск пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, для профилактики назначают триметоприм/сульфаметоксазол в дозе 800 мг/160 мг 3 раза/неделю.
Пациентам, проходящим химиотерапию, необходимо контролировать общий анализ крови (ОАК) в определенные интервалы времени.
Для ряда пациентов целесообразной является имплантация капсулы с химиотерапевтическим препаратом во время операции.
Использование электромагнитных полей для лечения опухолей с адъювантным применением темозоломида может быть подходящим лечением для некоторых пациентов. Электромагнитные поля для лечения опухолей препятствуют митозу глиобластомы и сборке органелл, доставляя переменные электрические поля к коже головы. Анализ одного рандомизированного клинического исследования показал, что противоопухолевая терапия полями улучшает выживаемость у пациентов с глиобластомой (1).
Также следует рассмотреть применения экспериментальных методов лечения (например, стереотаксическая радиохирургия, новые химиотерапевтические препараты, генная или иммунная терапия). Продолжается проведение клинических испытаний многочисленных ингибиторов иммунных контрольных точек, в частности CTLA4- и PD1-зависимой иммунной модуляции.
Уровень выживаемости среди пациентов с глиобластомой составляет около 50% в течение 1-го года, 25% – в течение 2-го года и от 10 до 15% - в течение 5-ти лет после стандартного многокомпонентного лечения. Прогноз благоприятнее в следующих ситуациях:
Пациенты моложе 45 лет.
По результатам гистологического исследования –анапластическая астроцитома или опухоль низкой злокачественности (даже ниже, чем глиобластома).
После первой операции практически отсутствует остаточная ткань опухоли и улучшается неврологическая функция.
При опухолях наблюдаются мутации гена IDH1.
Также происходит метилирование промотора гена MGMT (метилгуанин-метилтрансферазы).
При стандартном лечении медиана выживаемости составляет около 30 месяцев для пациентов с анапластической астроцитомой и около 15 месяцев для пациентов с глиобластомой. Проводится широкий спектр клинических исследований, в том числе ряд исследований в области экспериментальной иммунотерапии и ингибиторов иммунных чекпоинтов. Информация по текущим и недавно завершенным исследованиям приводится на сайте clinicaltrials.gov.
Астроцитомы и олигодендроглиомы низкой степени злокачественности
Максимально безопасная хирургическая резекция предусмотрена при низкодифференцированных астроцитомах и олигодендроглиомах. После полной резекции у пациентов < 40 лет может рассматриваться вопрос о наблюдении. Для других пациентов лучевая терапия плюс адъювантная химиотерапия продлевают выживаемость (2).
Средняя выживаемость колеблется от 1–2 лет у пациентов группы высокого риска (без мутации гена IDH1, с частичной резекцией) до > 10 лет у лиц с благоприятными прогностическими факторами. У пациентов, относящихся к группе высокого риска, злокачественные новообразования, вероятно, будут прогрессировать дальше.
Диффузные срединные глиомы
Пациентам с диффузными средними глиомами может быть назначена лучевая терапия для замедления прогрессирования заболевания, хотя ее применение носит скорее паллиативный характер, поскольку выживаемость обычно составляет менее г. Эти опухоли обычно экспрессируют H3K27M мутацию гистонового белка; изучаются эпигенетические стратегии, которые модифицируют ДНК и ДНК-ассоциированные белки в клетке для изменения экспрессии генов (3). Пациенты с мутациями H3K27M имеют неблагоприятный прогноз независимо от гистологической степени злокачественности опухоли.
Эпендимомы
Биопсия с генетическим анализом, забором спинномозговой жидкости и краниоспинальной визуализацией должны использоваться для постановки эпендимом и оценки их распространения в центральной нервной системе.
Лечение эпендимом включает в себя максимально безопасную хирургическую резекцию при унифокальных заболеваниях или при опухолях, имеющих клинические проявления. Для опухолей более высокой степени злокачественности лучевая терапия может быть локальной либо воздействовать на всю краниоспинальную ось, в зависимости от того, как далеко распространилась опухоль. Роль химиотерапии окончательно не определена.
Прогноз зависит от локализации, генетического механизма и стадии опухоли (4). В основном, после лечения общая пятилетняя выживаемость достигается приблизительно в 50% случаев, и тем не менее, для пациентов без остаточной опухоли общая пятилетняя выжываемость достигается приблизительно в > более 70% случаев.
Справочные материалы по лечению
1. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al: Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA 318 (23):2306–2316, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18718
2. Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374 (14):1344-1355, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1500925
3. Miklja Z, Pasternak A, Stallard S, et al: Molecular profiling and targeted therapy in pediatric gliomas: Review and consensus recommendations. Neuro Oncol 21:968–980, 2019.
4. Pajtler K, Mack S, Ramaswamy V, et al: The current consensus on the clinical management of intracranial ependymoma and its distinct molecular variants. Neuropathologica 133:5–12, 2017. doi: 10.1007/s00401-016-1643-0
Основные положения
Глиомы являются первичными опухолями, которые образуются в паренхиме головного мозга; они включают в себя астроцитомы олигодендроглиомы и эпендимомы.
Глиомы отличаются по локализации, степени злокачественности, особенностям лечения и прогнозу дальнейшего течения заболевания.
Для большинства глиом лечение состоит в хирургическом иссечении максимально возможного объёма опухоли (полная тотальная резекция) без чрезмерного повреждения функционально важных участков мозга, после которого проводят лучевую терапию и/или химиотерапию.
