Токсины, продуцируемые штаммами Clostridioides difficile в желудочно-кишечном тракте, вызывают псевдомембранозный колит, как правило, после использования антибиотиков. Симптомы включают диарею, иногда кровянистую, редко прогрессирующую до токсического мегаколона, перфорацию толстой кишки, сепсис и острый живот. Диагностика проводится путем выявления токсина C. difficile в стуле. Лечение первой линии пероральным, ванкомицином или фидаксомиксином.
(См. также Обзор анаэробных (Overview of Anaerobic Bacteriaбактерий) и Обзор клостридиальных инфекций (Overview of Clostridial Infections))
C. difficile является наиболее распространенной причиной развития антибиотико-ассоциированного колита и, как правило внутригоспитального, однако количество внебольничных случаев возрастает. C. difficile–индуцированная диарея.
Факторы риска C. difficile-ассоциированной диареи включают
Возраст ≤ 6 лет и ≥ 65 лет
Длительное пребывание в больнице
Проживание в доме престарелых
Тяжелое основное заболевание
Следует применять ингибиторы протонной помпы и H2 блокаторы
От 4 до 15% здоровых взрослых переносят инфекцию C. difficile бессимптомно, до 21% заболевших взрослых госпитализируются, а от 15% до 30% резидентов поступают в стационары для хронически больных пациентов (1). Он широко распространен в окружающей среде (например, в почве, воде, домашних животных). Заболевание может стать результатом чрезмерного роста эндогенной C. difficile в кишечнике или внешнего инфицирования. Работники системы здравоохранения часто являются источником передачи.
При внутрибольничных вспышках был выявлен более вирулентный штамм BI/NAP1/027 (бинарный/Североамериканская зона вспышки типа 1 [NAP1]/риботип 027). Этот штамм продуцирует существенно больше токсина, является причиной более тяжелой болезни с частыми рецидивами, имеет более высокую вероятность передачи, к тому же не реагирует на лечение антибиотиками.
Справочные материалы
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Патофизиология Clostridioides difficile-индуцированной диареи
Вызванные антибиотиком изменения флоры желудочно-кишечного тракта – доминирующий предрасполагающий фактор. Хотя большинство антибиотиков были вовлечены, следующие представляют наибольший риск:
Цефалоспорины (особенно 3-го поколения)
Пенициллины (в частности, ампициллин и амоксициллин)
Клиндамицин
Фторхинолоны
C. difficile-индуцированный колит может также быть следствием использования определенных противоопухолевых препаратов.
Микроорганизм выделяет энтеротоксин и цитотоксин, обычно обозначаемые как токсины А и В. Тем не менее, не все штаммы C. difficile вырабатывают токсины, однако некоторые люди являются бессимптомными носителями токсин-продуцирующих штаммов. Основное воздействие токсина приходится на толстую кишку, сопровождается водянистым стулом и развиваются характерные псевдомембраны – дискретные желто-белые бляшки, которые легко смещаются. Бляшки могут сливаться в тяжелых случаях.
Токсический мегаколон, который развивается редко, несколько более вероятен после использования препаратов, блокирующих перистальтику. Ограниченная тканевая диссеминация происходит очень редко, также как и сепсис и острый живот. После C. difficile C. difficile–индуцированной диареи редко развивается реактивный артрит.
Симптомы и признаки Clostridioides difficile- индуцированной диареи
Симптомы C. difficile-индуцированной диареи, как правило, начинают проявляться спустя 5–10 дней после начала приема антибиотиков, но могут возникать и в первый день или до 2 месяцев спустя. Диарея может быть умеренной и кашицеобразной или частой и водянистой, а иногда кровянистой. Колики или боль распространены, а тошнота и рвота редки. Живот может быть слегка болезненным.
Пациенты с фульминантным колитом, который характеризуется тяжелым острым воспалением толстой кишки и системной интоксикацией, испытывают более сильные боли и выглядят более интоксицированными с явлениями тахикардии, вздутия живота и его болезненностью. Если происходит перфорация толстой кишки, выявляются перитонеальные симптомы.
Диагностика Clostridioides difficile- индуцированной диареи
Анализ стула на антиген глутаматдегидрогеназы (GDH) и токсин C. difficile, а также анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ген токсина
Иногда ректороманоскопия
C. difficile-индуцированную диарею следует подозревать у любого пациента, у которого развивается диарея на протяжении 2 месяцев после применения антибиотиков или в течении 72 часов после госпитализации.
Глутаматдегидрогеназный (GDH) антиген вырабатывается всеми штаммами C. difficile. Фермент-связанное иммуносорбентное исследование (ELISA) является чувствительным анализом для определения антигена и может быть выполнено очень быстро. Тем не менее, положительный тест указывает только на присутствие самого организма, но не на его токсигенность (1).
Анализы на токсины с использованием ELISA также могут быть выполнены быстро и являются очень специфичными при обострении заболевания, однако они не особенно чувствительны, поэтому имеется значительное количество ложноотрицательных результатов.
Метод амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), использующий ПЦР для проверки на ген токсина, очень чувствителен к токсигенным штаммам, однако он не показывает степени активности выработки токсина. Даже после успешного лечения этот тест часто остается положительным, поэтому его трудно интерпретировать у пациентов с ранее перенесенным заболеванием.
Из-за возможного состояния носительства тестирование обычно проводится только для пациентов, имеющих выраженные симптомы заболевания (т.е., многократный жидкий стул). Благодаря особенностям данного метода тестирования, несколько или все эти тесты обычно проводятся или последовательно, или одновременно. Одна из стратегий состоит в том, чтобы сначала провести пробы на ГДГ и токсины. Если результаты анализов совпадают (т.е., оба положительны либо оба отрицательны), то заболевание считается либо подтвержденным, либо исключенным. Если результаты тестов не совпадают (т.е. один положительный, один отрицательный), то решение принимается на основании результата МАНК (1).
Обычно достаточно одного образца кала. Если первый образец отрицательный, повторные образцы не следует подавать в течение как минимум 7 дней, если нет клинических изменений и подозрения высоки. В копрограмме часто присутствуют лейкоциты, но они неспецифичны.
Если у пациентов есть кишечная непроходимость или если исследование на токсин является отрицательным, то должна быть проведена ректороманоскопия, которая может подтвердить наличие псевдомембран.
Рентген брюшной области, компьютерная томография обычно проводятся при подозрении на внезапный колит, перфорацию или мегаколон.
Справочные материалы по диагностике
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Лечение Clostridioides difficile-индуцированной диареи
Перорально ванкомицин или перорально фидаксомицин
Перорально ванкомицин или фидаксомицин рекомендованы Американской коллегией гастроэнтерологов (1) для лечения первичного эпизода нетяжелой C. difficile – индуцированной диареи.
В качестве терапии первой линии для лечения инфекции, вызванной C. difficile, Американским обществом по инфекционным заболеваниям (АОИЗ) и Американским обществом эпидемиологии здравоохранения (АОЭЗ) рекомендован фидаксомицин 200 мг перорально каждые 12 часов в течение 10 дней (2). Фидаксомицин снижает риск появления рецидива в большей степени, чем ванкомицин. Альтернативой является прием ванкомицина по 125 мг перорально 4 раза в день в течение 10 дней (2).
Метронидазол больше не рекомендуется в качестве терапии первой линии при диареи, вызванной C. difficile. Однако если ванкомицин или фидаксомицин недоступны, можно использовать пероральный метронидазол.
При фульминантной форме заболевания без илеуса АОИЗ/АОЭЗ рекомендуют лечение ванкомицином 500 мг внутрь или через назогастральный зонд 4 раза в день и метронидазолом 500 мг в/в каждые 8 часов.
При наличии кишечной непроходимости можно ставить микроклизмы с удержанием, имеющие в своем составе ванкомицин в дозе 500 мг, разведенном в 10 мл физраствора, в прямую кишку 4 раза в день (1).
Если были назначены антибиотики, которые вызвали проблему, их прием следует прекратить как можно скорее, или пациенту следует назначить другой антибиотик, который с меньшей вероятностью вызовет диарею, спровоцированную C. difficile.
Не доказано, что холестираминовая смола, дрожжи Saccharomyces boulardii и пробиотики полезны, но их часто добавляют в схему терапии.
Нитазоксанид, по-видимому, сопоставим с пероральным ванкомицином, однако в США он широко не используется.
Некоторым пациентам может потребоваться общая колэктомия.
Лечение рецидивов
C. difficile-индуцированная диарея рецидивирует у 15-20% пациентов, как правило, в течение нескольких недель после прекращения лечения. Рецидив часто является результатом повторного инфицирования (тем же или другим штаммом), однако в некоторых случаях причиной могут быть стойкие споры начальной инфекции. Для пациентов с рецидивирующими инфекциями, рекомендации АОИЗ предлагают фидаксомицин (стандартная или расширенная импульсная схема), а не стандартный курс ванкомицина. Ванкомицин в режиме конусной и пульсирующей терапии или в качестве стандартного курса лечения является альтернативой при первом рецидиве. Для пациентов с множественными рецидивами возможно применение ванкомицина в конической и импульсной схемах, а ванкомицин с последующим приемом рифаксимина и трансплантация фекальной микробиоты являются опциональными в дополнение к фидаксомицину (2).
Инфузия донорских фекалий (фекальные трансплантации, обычно выполняемые с помощью колоноскопии) увеличивает вероятность разрешения заболевания у пациентов, страдающих частыми рецидивами; предположительно, механизм такого действия заключается в восстановлении нормальной фекальной микробиоты. Используют примерно от 200 до 300 мл донорских фекалий; доноры проходят исследования на наличие кишечных и системных патогенов. Кал может быть введен с помощью назально-дуоденального зонда, колоноскопа или клизмы; оптимальный метод не был определен.
Коммерчески доступны капсулы для трансплантации пероральной фекальной микробиоты и суспензия фекальных микробиот для ректального введения. Их можно давать через несколько дней после лечения антибиотиками рецидивирующей инфекции, вызванной C. difficile, для профилактики рецидивов.
Человеческое моноклональное антитело безлотоксумаб, введенное в дозе 10 мг/кг внутривенно однократно, связывает и нейтрализует токсин B, продуцируемый C. difficile; оно может быть использовано для профилактики рецидивов C. difficile–индуцированной диареи наряду со стандартным лечением у пациентов, имевших рецидив в течение последних 6 месяцев.
Предотвращение распространения инфекции
Меры инфекционного контроля являются жизненно важными для уменьшения распространения C. difficile среди пациентов и медицинских работников.
Справочные материалы по лечению
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al: Clinical practice guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults. Clin Infect Dis 73(5):e1029–e1044, 2021. doi: 10.1093/cid/ciab549
Основные положения
Антибактериальная терапия может приводить к чрезмерному росту токсин-секретирующей C. difficile в кишечнике, в результате чего возникает псевдомембранозный колит, который может протекать в тяжелой форме и быть трудно излечимым.
Цефалоспорины (в частности, 3-го поколения), пенициллины, клиндамицин и фторхинолоны представляют наибольшую опасность.
Диагностику проводят с помощью анализа стула на антиген и токсин C. difficile, иногда ПЦР-тестирование на выявление гена токсина.
Проводите лечение, назначая перорально фидаксомицин или ванкомицин
Рецидивы встречаются часто; при их возникновении необходимо повторить лечение антибиотиками, а при упорных рецидивах назначайте фекальную трансплантацию или безлотоксумаб.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American College of Gastroenterology (ACG): ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections (2021)
Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): Clinical practice guideline: 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults (2021)
