Буллезный пемфигоид - хроническое аутоиммунное заболевание кожи, в результате которого возникают генерализованные зудящие буллезные высыпания у пациентов пожилого возраста. Поражение слизистых оболочек наблюдается редко. Диагноз устанавливают на основании результатов биопсии кожи и иммунофлюоресцентного исследования кожи и сыворотки крови. В качестве начальной терапии назначаются местные и системные глюкокортикостероидные препараты. Для большинства пациентов требуется длительная поддерживающая терапия, при которой может использоваться ряд иммунодепрессантов.
Буллы – это возвышающиеся над кожей, заполненные жидкостью полостные элементы диаметром ≥ 10 мм.
Буллезный пемфигоид чаще встречается у пациентов старше 60 лет, но может возникнуть и у детей. Аутоантитела класса IgG связываются с гемодисмосомами определенных антигенов (BPAg1 [BP230], BPAg2 [BP180]), приводя к активации комплемента с образованием субэпидермального пузыря (см. рисунок Уровни расщепления кожи при пузырчатке и буллезном пемфигоиде).
Уровни расслоения кожи при пузырчатке и буллезном пемфигоиде
Волдыри при эксфолиативной пузырчатке образуются в поверхностных слоях эпидермиса. Волдыри пузырчатки могут образовываться в любом слое эпидермиса, но обычно формируются в нижних его отделах. Волдыри при буллезном пемфигоиде образуются субэпидермально (зона lamina lucida базальной мембраны). На этом рисунке базальная мембрана непропорционально увеличена для отображения ее слоев. |
Этиология буллезного пемфигоида
Ни одна из причин булезного пемфигоида не была подтверждена; однако к провоцирующим факторам относят следующее:
Прием лекарственных препаратов (включая фуросемид, спиронолактон, омепразол, PD-1 PD-L1 моноклональные антитела [например, дурвалунаб, ниволунаб, пембролизумаб], сульфасалазин, пенициллин, пеницилламин, этанерцепт, нейролептики и ингибиторы дипептидилпептидазы-4)
Физические инициирующие факторы (в том числе травма, лучевая терапия рака молочной железы, УФ излучение и антралин)
Кожные заболевания (включая псориаз, плоский лишай и некоторые инфекции)
Заболевания (сахарный диабет, ревматоидный артрит, язвенный колит и рассеянный склероз)
Генетические и экологические факторы могут иметь определенное значение.
Триггерные факторы могут индуцировать аутоимунную реакцию, имитируя молекулярную последовательность в базальной мембране эпидермиса (молекулярная мимикрия как при лекарственных препаратах и, возможно, инфекциях), меняя или влияя на нормальные толерантные аутоантигены (как с физическими провоцирующими факторами, так и заболеваниями), или с помощью других механизмов. Распространение антигенных эпитопов запускает имунную реакцию, при которой аутореактивные лимфоциты атакуют нормальные толерантные аутоантигены, что способствует хроническому течению заболевания.
Буллезному пемфигоиду могут предшествовать определенные нарушения центральной нервной системы (ЦНС) и психические расстройства, особенно рассеянный склероз и шизофрения, но также и деменция, внутричерепные кровотечения, инсульт, бредовые расстройства и расстройства личности и болезнь Паркинсона. Буллезный пемфигоид может предшествовать данным заболеваниям в незначительной степени. Предполагаемые общие причины включают перекрёстно-реагирующий иммунный ответ между нейрональными и кожными антигенами (BPAg1 экспрессирован в ЦНС), а также триггерное действие некоторых медикаментов, применяемых для лечения расстройств ЦНС (например, фенотиазиновых антипсихотиков, спиронолактона); однако механизм триггерного действия препаратов до конца не изучен.
Симптомы и признаки буллезного пемфигоида
Первым симптомом пузырчатки является зуд. Повреждения кожи могут не развиваться в течение нескольких лет. Часто характерные напряженные буллы образуются на коже туловища, в областях изгибов и опрелостей. Буллы могут развиваться на коже обычного вида или их появлению могут предшествовать эритематозные или уртикарноподобные бляшки. Заболевание может локализоваться в местах травмы, в ротовой полости, аногенитальной и дистальных зонах тазовых конечностей. Дисгидротический пемфигоид – это редкая форма буллезного пемфигоида, которая поражает руки и ноги и может выглядеть как дисгидротический дерматит (форма дерматита кистей и стоп) на ладонях. Обычно буллы не разрываются, но те, которые разрываются, часто быстро заживают.
Могут возникать полиморфные кольцевые темно-красные отечные поражения с/без периферических пузырьков. Редко развиваются небольшие волдыри на слизистой оболочке. Распространенными являются лейкоцитоз и эозинофилия, но изредка наблюдается повышение температуры. Симптом Никольского, при котором происходит отслоение верхних слоев эпидермиса при небольшом давлении или трении кожи, прилегающей к волдырю, является отрицательным.
На этой фотографии изображены напряженные буллы, эрозии и корочки на руке пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
© Springer Science+Business Media
На этой фотографии пациента с буллезным пемфигоидом изображены эритематозные бляшки с интактными буллами и эрозиями на боковой и тыльной поверхности стоп.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
На этой фотографии показаны разорвавшиеся буллы и эрозии на бедре пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии показаны разорвавшиеся и целые буллезные поражения на эритематозных участках.
Photo courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
На этой фотографии изображены напряженные буллы, эрозии и гиперпигментация на руке пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии изображены напряженные буллы, эрозии и корочки на руке пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
© Springer Science+Business Media
На этой фотографии пациента с буллезным пемфигоидом изображены эритематозные бляшки с интактными буллами и эрозиями на боковой и тыльной поверхности стоп.
Фото предоставлено доктором Томасом Хабифом (Thomas Habif, MD).
На этой фотографии показаны разорвавшиеся буллы и эрозии на бедре пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
На этой фотографии показаны разорвавшиеся и целые буллезные поражения на эритематозных участках.
Photo courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
На этой фотографии изображены напряженные буллы, эрозии и гиперпигментация на руке пациента, страдающего буллезным пемфигоидом.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Диагностика буллезного пемфигоида
Биопсия кожи и титры IgG
При образовании пузырей, буллезный пемфигоид следует дифференцировать от вульгарной пузырчатки, которая также сопровождается образованием пузырей, но имеет более неблагоприятный прогноз; дифференциацию проводят используя клинические критерии.
Дифференциация буллезного пемфигоида и вульгарной пузырчатки
Заболевание | Внешний вид | Вовлечение слизистой оболочки рта | Зуд | Симптом Никольского | Прогноз |
|---|---|---|---|---|---|
Буллезный пемфигоид | Напряженные буллы, образующиеся на внешне здоровой или эритематозной коже или утрикарно-выглядящие бляшки | Редко с наличием мелких пузырьков | Распространенный | Как правило, не отягощен | Обычно хороший; иногда со смертельным исходом у пожилых людей |
Вялые буллы различных размеров Часто отслоение кожи или слизистой оболочки, оставляющее болезненные эрозии | Обычно начинается в ротовой полости | Отсутствует | Положительный | Смертность при лечении ≤ 10%; без лечения смертность выше |
Результаты исследований помогают дифференцировать буллезный пемфигоид от вульгарной пузырчатки, линеарного IgA-зависимого дерматоза, мультиформной эритемы, лекарственной токсидермии, пемфигоида слизистых оболочек, паранеопластического пемфигоида, герпетиформного дерматита и приобретенного буллезного эпидермолиза.
Если подозревают буллезный пемфигоид, проводят биопсию кожи для гистологического исследования и прямое иммунофлюоресцентное исследование. Образцы из очага воспаления и вокруг него часто используются для гистологического исследования, но образцы непораженной кожи (часто около 3 мм от края поражения) используются для исследований методом прямой иммунофлюоресценции. Волдыри при буллезном пемфигоиде являются субэпидермальными, часто содержащими большое количество нейтрофилов и эозинофилов. Прямая иммунофлюоресценция показывает линейные нити IgG и дополнительные скопления вдоль зоны базальной мембраны (дермо-эпидермальное соединение). Непрямая иммунофлуоресценция показывает циркулирующие скопления IgG на эпидермальной стороне препарата ращепленной солью непораженной (т.е., тестово-субстратной) кожи.
Сыворотка исследуется на IgG антитела к BPAg1 и BPAg2 с использованием иммуноферментного анализа (ИФА). Циркулирующие IgG аутоантитела присутствуют у почти 75% пациентов (1). В настоящее время изучаются новые, потенциально более точные тесты ИФА.
Справочные материалы по диагностике
1. van Beek N, Krüger S, Fuhrmann T, et al: Multicenter prospective study on multivariant diagnostics of autoimmune bullous dermatoses using the BIOCHIP technology. J Am Acad Dermatol 83(5):1315-1322, 2020. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.049
Лечение буллезного пемфигоида
Глюкокортикостероиды, наружные или системные
Противовоспалительные препараты
Препараты иммуносупрессанты
Сильнодействующие местные кортикостероиды (такие, как клобетазол крем 0,05%) должны быть использованы для локализованного заболевания, при этом можно уменьшить назначенную дозу системных препаратов (1).
Пациентам с генерализированным заболеванием часто требуется системная терапия преднизоном по 0,5 мг/кг перорально 1 раз/день, дозу через несколько недель постепенно снижают до поддерживающего уровня ≤ 0,1 мг/кг/день. У большинства пациентов ремиссия наступает через 2–10 месяцев, но до полного выздоровления может потребоваться дальнейшее лечение в течение нескольких лет. Если необходимо проведение долгосрочной терапии, то при появлении нового волдыря через несколько недель не следует увеличивать дозу преднизона.
При буллезном пемфигоиде иногда эффективна противовоспалительная активность определенных лекарств, таких как сочетанная терапия с применением тетрациклина или миноциклина и никотинамида. Другие варианты лечения включают монотерапию дапсоном, сульфапиридином или эритромицином. Иногда использовали внутривенные вливания иммуноглобулина.
Пациентам с генерализованным или резистентным к терапии заболеванием, а в некоторых случаях для снижения дозы кортикостероидов при хроническом течении, можно назначать такие иммуносупрессанты, как метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил и циклоспорин. Среди биопрепаратов могут использоваться ритуксимаб, дупилумаб, омализумаб и внутривенные иммуноглобулины.
Справочные материалы по лечению
1. Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al: Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 36(10):1689-1704, 2022. doi: 10.1111/jdv.18220
Прогноз при буллезном пемфигоиде
Буллезный пемфигоид — это хроническое заболевание. Хотя местная и системная терапия помогают, они могут вызывать побочные эффекты.
Реиссия происходит обычно в течение нескольких месяцев, однако лечение иногда продолжается до нескольких лет.
Основные положения
Буллезный пемфигоид обычно регистрируется у пациентов старше 60 лет, являясь аутоиммунным и идиопатическим заболеванием.
Зуд может предшествовать развитию сыпи в течение нескольких лет; поражение слизистых оболочек наблюдается редко.
Биопсия кожи для гистологического и иммунофлюоресцентного исследования и измерения циркулирующих аутоантител.
Для того, чтобы избежать или свести к минимуму использование системных кортикостероидов, пациентам назначают местные кортикостероиды высокой активности, когда это возможно.
Для ограничения доз кортикостероидов можно использовать противовоспалительную и иммунодепрессивную терапию.
Проявление симптомов обычно снижается в течение нескольких месяцев, но лечение иногда продолжается несколько лет.
