Рак яичников, маточной трубы и рак брюшины

1. 1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. По состоянию на 14 июля 2023 г.

2. 2. Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474 (7353):609–615, 2011. doi: 10.1038/nature10166

3. 3. Li X, Heyer WD: Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res 18 (1):99–113, 2008. doi: 10.1038/cr.2008.1

При подозрении на рак в ранней стадии сначала выполняется ультразвуковое исследование; признаки, предполагающие наличие рака, следующие:

• Солидный компонент

• Поверхностные разрастания

• Размер > 6 см

• Неправильная форма

• Низкое сосудистое сопротивление при трансвагинальных исследованиях с использованием допплерографии

При подозрении на рак в поздней стадии (на основании выявления асцита, увеличения размеров живота, выявленных при физикальном исследовании бугристости или фиксации) перед хирургическим вмешательством обычно выполняется КТ или МРТ для определения степени распространения рака.

Опухолевые маркеры для неэпителиальных опухолей (например, герминогенные опухоли, стромальные опухоли) включают бета-субъединицу человеческого хорионического гонадотропина (бета-ХГЧ), молочной дегидрогеназы (ЛДГ), альфа-фетопротеина и ингибина; они, как правило, измеряются у молодых пациентов, которые имеют более высокий риск этих видов рака. Также измеряется СА 125. У пациенток в пери- и постменопаузе измеряется только СА 125, поскольку у женщин этой возрастной группы с раком яичников преобладают эпителиальные опухоли. СА 125 повышен в 80% случаев эпителиального рака яичников, но на ранних стадиях может находиться в пределах нормы. Он также может быть слегка повышен при эндометриозе, воспалительных заболеваниях тазовых органов, беременности, фибромиозе, воспалении брюшины или неовариальном перитонеальном раке.

Наличие смешанной солидной или кистозной опухоли в малом тазу у женщин в периоде постменопаузы, особенно при повышении СА 125, повышает подозрение на рак яичников.

Биопсию обычно не рекомендуют, за исключением случаев, когда пациент не является кандидатом на хирургическое вмешательство, потому что это может вызвать утечку клеток и развитие опухоли. В редких случаях, когда проводится биопсия, образцы берутся с помощью пункционной биопсии для выявления масс или пункционной аспирации для выявления асцитической жидкости.

Для новообразований, которые кажутся доброкачественными на УЗИ, ультрасонографию повторяют через 6 недель, а затем каждые 3–6 месяцев до подтверждения того, что признаки озлокачествления не появляются. Подобные доброкачественные образования включают доброкачественные кистозные тератомы (дермоидные кисты), фолликулярные кисты и эндометриомы. Новообразования, характер которых не возможно определить, могут потребовать хирургического вмешательства и односторонней сальпингоофорэктомии для подтверждения гистологии.

Стадирование рака яичников проводят хирургическим путем (см. таблицу Хирургическое стадирование рака яичника, фаллопиевой трубы и перитонеального рака согласно Международной федерации акушерства и гинекологии).

При подозрении на рак в ранней стадии стадирование может быть проведено с помощью лапароскопии или роботизированной лапароскопической хирургии. В противном случае, требуется срединная лапаротомия для доступа к верхнему отделу брюшной полости.

Стадирование включает гистерэктомию и двустороннюю сальпингоофорэктомию. Осматривают и пальпируют все перитонеальные поверхности, правый и левый купол диафрагмы, все органы брюшной полости и таза. Выполняют забор жидкости из малого таза, брюшных каналов и диафрагмы и множественных биоптатов брюшины из центральных и боковых отделов таза и брюшной полости. При начальных стадиях рака удаляют сальник и берут биоптат тазовых и пара-аортальных лимфатических узлов. Биопсия сигнального лимфатического узла обычно не проводится у пациентов с раком яичников.

Рак также классифицируется гистологически, рак эпителия яичников классифицируется как низкодифференцированный (класс 1) или высокодифференцированный (класс 2 или 3).

Хирургическое вмешательство при раке яичников, фаллопиевой трубы и перитонеальном раке включает стадирование и циторедукцию (все видимые пораженные ткани удаляются хирургически, если это возможно). Циторедукция связана с увеличением продолжительности жизни; объем остаточных явлений заболевания, оставшихся после циторедукции, обратно пропорционален продолжительности жизни.

Циторедуктивная хирургия рака яичников обычно включает

• Иссечение сальника, иногда с резекцией ректосигмоидного отдела кишечника (обычно с первичным реанастомозом)

• Радикальное отслаивание брюшины

• Резекцию диафрагмальной брюшины или спленэктомию

Циторедукция может быть

• Завершенная: Циторедукция без видимой невооружённым глазом болезни

• Оптимальная: Циторедукция с остаточными явлениями заболевания, что соответсвует опухоли с максимальным диаметром ≤ 1 см, согласно определению Гинекологической онкологической группы

• Субоптимальная: циторедукция с оставлением любых видимых опухолевых узелков размером > 1 см

Поскольку циторедукция связана с повышением продолжительности жизни, то предсказание возможности, когда нужно проводить циторедукцию, что приведет к отсутствию остаточных явлений заболевания, является важным, но сделать это сложно; единых критериев не существует.

Оптимальная циторедукция менее вероятна, если пациенты имеют следующее:

• Плохое состояние здоровья

• Возраст > 60 лет

• Соматический статус согласно критериям Американского общества анестезиологов 3 или 4

• Медицинские сопутствующие заболевания

• Плохой алиментарный статус

• Экстраабдоминальное заболевание

• Большой объем опухоли

• Вовлечение толстого кишечника

• Метастазы в забрюшинные лимфатические узлы выше почечных сосудов и > 1 см в наибольшем измерении

• Вовлечение паренхимы печени

• Предоперационный уровень СА 125 > 500 Ед/мл

Оценка Фаготти, основанная на 7 показателях лапароскопии, может помочь предсказать вероятность оптимальной циторедукции у пациентов с прогрессирующим раком яичников. Эта система подсчета баллов присваивает значение 0 или 2 в зависимости от того, присутствует ли заболевание в определенных местах. Если пациент имеет оценку ≥ 10, то оптимальная циторедукция очень маловероятна. Если балл < 10, тогда пациентов рассматривают в качестве кандидатов на проведение циторедукции (2).

Диагностическая лапароскопия перед проведением лапаротомии может избавить пациентов от ненужной лапаротомии, приводящей к субоптимальной циторедукции. Лапароскопия позволяет клиницистам провести биопсию ткани, установить окончательный диагноз и провести анализ образца биопсии. Таким образом, для пациентов, не являющихся кандидатами на циторедукцию, можно начать химиотерапевтическое лечение раньше. Данные лапароскопии, указывающие на то, что оптимальная циторедукция является маловероятной, включают:

• Патологическое утолщение большого сальника

• Экстенсивный перитонеальный или диафрагмальный карциноматоз

• Ретракция брыжейки

• Инфильтрацию кишечника и желудка

• Поверхностные метастазы в селезенку и/или печень

У большинства пациентов с недавно диагностированным раком яичников заболевание широко распространяется по всей брюшине; таким образом, лечение включает в себя одно из следующих действий (см. таблицу Послеоперационное лечение рака яичника в зависимости от стадии и типа):

• Стадирование и циторедукция, затем 6 циклов внутривенной химиотерапии

• 3 цикла неоадъювантной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством и еще 3 цикла химиотерапии

Стандартная химиотерапия - это 6 курсов паклитаксела и карбоплатина. В зависимости от характеристик пациента и опухоли, могут быть использованы другие агенты.

Для некоторых пациентов с более высоким риском рецидива (например, при наличии плеврального выпота или асцита и при отсутствии мутации BRCA), одним из вариантов лечения является добавление бевацизумаба к химиотерапии с последующим его приёмом в качестве поддерживающей терапии.

Первичная терапия для пациентов, впервые диагностированных с эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или перитонеальным раком IIB-IV стадий, которые подвергаются первичной циторедуктивной хирургии, состоит из 6 циклов химиотерапии (паклитаксел плюс карбоплатин) в сочетании с бевацизумабом. Терапия бевацизумабом в течение 15 месяцев является стандартом лечения, основанным на III фазе многоцентрового рандомизированного открытого исследования, которое не выявило различий в выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости у пациентов, получавших лечение в течение 15 и 30 месяцев (3).

Ферменты PARP (полиаденозиндифосфат-рибоза-полимераз) необходимы для восстановления одноцепочечных разрывов ДНК. Ингибирование ферментов PARP приводит к персистирующим одноцепочечным разрывам, которые вызывают двухцепочечные разрывов во время репликации ДНК, и в конечном итоге приводят к гибели опухолевых клеток.

В нескольких клинических испытаниях ингибиторы PARP после химиотерапии улучшали выживаемость без прогрессирования заболевания у пациенток с серозным или высокодифференцированным эндометриоидным раком яичников и у тех, кто завершил химиотерапию первой линии, даже если у них не было мутации генов BRCA1 или BRCA2 (4, 5, 6, 7).

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы III оценивалась поддерживающая терапия PARPi у пациентов, которые отвечали на терапию первой линии препаратами платины. В исследовании SOLO1 оценивалась терапия олапарибом у пациентов с соматической и зародышевой линией BRCAm (8), а в исследовании PRIMA/ENGOT-Ov26 оценивали эффективность нирапариба у пациентов с недавно диагностированным запущенным раком яичников (не ограничиваясь BRCAm носителями [5]).

В III фазе международного рандомизированного двойного слепого исследования (PAOLA-1) при недавно диагностированном прогрессирующем раке яичников высокой степени злокачественности оценивалось добавление поддерживающего олапариба (терапия PARPi) после ответа на химиотерапию первой линии платиной–таксаном в сочетании с бевацизумабом. Пациенты были включены в исследование независимо от исхода операции или статуса BRCA-мутации. Добавление поддерживающего олапариба обеспечило существенное повышение выживаемости без прогрессирования заболевания, которая была существенной у пациентов с опухолями, положительными по дефициту системы репарации путем гомологичной рекомбинации (HRD), в том числе без BRCA-мутации (9).

Исследование VELIA включало пациенток с ранее нелеченной серозной карциномой яичников III или IV стадии. В этом исследовании, состоящем из трех групп, сравнивались только стандартная химиотерапия и стандартная химиотерапия плюс велипариб в сравнении со стандартной химиотерапией плюс велипариб с последующей поддерживающей терапией велипарибом (4). Выживаемость без прогрессирования заболевания была самой длинной при применении химиотерапии велипарибом в сочетании с поддерживающей терапией велипарибом.

В качестве альтернативы внутривенной химиотерапии была предложена интраперитонеальная химиотерапия с использованием катетера. Интраперитонеальная химиотерапия доставляет химиотерапевтические агенты непосредственно к перитонеальной поверхности и таким образом устраняет остаточные микроскопические проявления заболевания. На поздних стадиях рака яичников комбинированное лечение с применением внутривенной и интраперитонеальной химиотерапии, по-видимому, продлевает общую выживаемость после первичной циторедуктивной хирургии (10). Этот подход не исключает осложнения; осложнения, связанные с катетеризацией, могут ограничить его использование (11).

Гипертермическая интраперитонеальная химиотерапия (HIPEC) интраоперационно после циторедукции применяется у пациентов с раком толстой кишки и находится в стадии изучения относительно применения для лечения рака яичников. Потенциальным преимуществом HIPEC является повышенная чувствительность к химиотерапии за счет нарушения восстановления ДНК, она вызывает апоптоз и активирует белки теплового шока.

Даже если химиотерапия приводит к полному клиническому выздоровлению (т.е. имеют место нормальные данные объективного исследования, нормальные показатели сывороточного СА-125, отсутствие изменений в брюшной полости и малом тазу при КТ), приблизительно у 50% пациентов с раком в стадии III или IV имеется остаточная опухоль. У пациентов со стойким повышением СА 125 остаточная опухоль имеется в 90–95% случаев.

Рецидив рака яичников может быть обнаружен серологически по опухолевым маркерам (например, СА 125) и/или по рентгенологическим признакам прогрессирования. Лечение рецидива зависит от времени между завершением лечения препаратами платины и обнаружением рецидива (безплатиновый интервал [PFI]):

• Наличие ИФЛ ≥ 6 месяцев предполагает наличие платинчувствительного заболевания.

• А PFI < 6 месяцев предполагает наличие платинорезистентного заболевания.

Основным лечением пациентов с рецидивирующим раком яичников является системная терапия. Если после проведения эффективной химиотерапии рак рецидивирует или прогрессирует, то назначают повторную химиотерапию. К применяемым препаратам при раке яичников относятся липосомный доксорубицин, доцетаксел, паклитаксел, гемцитабин, бевацизумаб и комбинации циклофосфамида с бевацизумабом или гемцитабина с цисплатином (12). Таргетная терапия биологическими агентами находится в стадии изучения.

Если рак яичников, чувствительный к лечению препаратами платины, рецидивирует, для поддерживающей терапии используется ингибитор ПАРП - олапариб, нирапариб или рукапариб (13, 14).

Для пациентов с рецидивирующим серозным или эндометриоидным раком яичников высокой степени злокачественности с опухолями, чувствительными к платине, и которые имели BRCA1- или BRCA2-мутации, фаза III рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (SOLO2/ENGOT-Ov21) показала, что олапариб по сравнению с плацебо приводил к увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания. Несмотря на то, что статистическая значимость для общей выживаемости (ОВ) не была достигнута, у пациентов, получавших олапариб, наблюдалось в среднем 12,9-месячное увеличение ОВ по сравнению с плацебо, что может также свидетелствовать в пользу применения поддерживающего олапариба у этих пациентов (15).

Рандомизированные исследования вторичной циторедуктивной хирургии у пациентов с платиночувствительным раком яичников показали различные результаты. В нескольких исследованиях сравнивалась химиотерапия и хирургическая циторедукция с последующей химиотерапией. В одном исследовании (GOG-0213) время общей выживаемости не увеличилось, но другие исследования показали значительное повышение общего времени выживаемости (в исследовании DESKTOP III, 53,7 против 46,0 месяцев) или выживаемости без прогрессирования заболевания (в исследовании SOC-1, 17,4 против 11,9 месяцев [16, 17, 18]).

1. 1. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al; Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363 (10):943–953, 2010. doi:10.1056/ NEJMoa0908806

2. 2. Petrillo M, Vizzielli G, Fanfani F, et al: Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: Proof of a concept. Gynecol Oncol 139 (1):5–9, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.07.095 Epub 2015 Jul 18.

3. 3. Pfisterer J, Joly F, Kristensen G, et al. Optimal Treatment Duration of Bevacizumab as Front-Line Therapy for Advanced Ovarian Cancer: AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15 Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 41(4):893-902, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01010

4. 4. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al: Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2403–2415, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1909707 Epub 2019 Sep 28.

5. 5. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al: Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2391–2402, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1910962 Epub 2019 Sep 28.

6. 6. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2416–2428, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911361

7. 7. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379 (26):2495–2505, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1810858 Epub 2018 Oct 21.

8. 8. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (12):1721–1731, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00531-3 Epub 2021 Oct 26

9. 9. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med 381(25):2416-2428, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1911361

10. 10. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al: Intraperitoneal cisplatin and paclitaxelin in ovarian cancer. N Engl J Med 354:34–43, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa052985

11. 11. Wright AA, Cronin A, Milne DE, et al: Use and effectiveness of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 33:2841–2847, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.61.4776

12. 12. Zsiros E, Lynam S, Attwood KM, et al: Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: A phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 7 (1):78–85, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945

13. 13. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366 (15):1382–1392, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1105535 Epub 2012 Mar 27.

14. 14. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (9):1274–1284, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2 Epub 2017 Jul 25.

15. 15. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22(5):620-631, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00073-5

16. 16. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 381 (20):1929–1939, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1902626

17. 17. Harter P, Sehouli J, Vergote I, et al: Randomized trial of cytoreductive surgery for relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 385 (23):2123–2131, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2103294

18. 18. Shi T, Zhu J, Feng Y, et al: Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (4):439–449, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00006-1 Epub 2021 Mar 8.

1. 1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. По состоянию на 31 августа 2023 г.

2. 2. Kurnit KC, Fleming GF, Lengyel E: Updates and new options in advanced epithelial ovarian cancer treatment. Obstet Gynecol 137(1):108-121, 2021. doi:10.1097/AOG.0000000000004173

Нет никакого скринингового теста на рак яичников. Однако за женщинами с известным наследственным риском развития заболевания, например, с BRCA мутациями, следует внимательно наблюдать.

Мета-анализ 51 исследования показал, что СА 125 обладает чувствительностью 79% и специфичностью 78% (7); таким образом, СА 125 не рекомендуется в качестве скринингового теста для бессимптомных женщин со среднем риском.

Мультимодальный скрининг был изучен, но не был определен как эффективный. В ходе большого рандомизированного исследования было проведено исследование эффективности ежегодного мультимодального скрининга (CA 125, трансвагинальное УЗИ [ТВУЗ]). В течение среднего периода наблюдения, который составил 16,3 года, мультимодальный скрининг выявил больше женщин с ранней стадией рака яичников или рака фаллопиевой трубы; тем не менее, не было значительного снижения смертности от рака яичников или рака фаллопиевой трубы (8).

Большинство случаев рака молочной железы и яичников являются спорадическими, а не вызваны известной мутацией гена; только приблизительно 15% случаев рака яичников вызваны BRCA мутациями (9). Тем не менее обследование при синдроме наследственного рака должно быть рекомендовано всем женщинам с диагнозом рака яичников, рака маточной трубы или рака брюшины, а также для них необходимо проводить генетическую оценку риска. Мутация зародышевой линии или соматическая мутация BRCA1 или BRCA2 может повлиять на лечение и поддерживающую терапию. Должен быть получен подробный личный и семейный анамнез других видов рака, чтобы выявить женщин, которые с большей вероятностью имеют наследственный онкологический синдром (например, с участием BRCA1 или BRCA2 мутации, синдром Линча [наследственный неполипозный колоректальный рак]).

Скрининг для выявления аномалий гена BRCA следует проводить женщинам, в семейном анамнезе которых присутствует любое из следующего:

• Диагностированный рак яичника у родственницы 1-й степени родства в возрасте до 40 лет

• Диагностированный рак молочной железы и яичника только у одной родственницы 1-й степени родства; один из видов рака диагностирован в возрасте до 50 лет

• Два случая развития рака яичника у родственниц 1-й и 2-й степени родства по одной линии

• Два случая развития рака яичника и один случай развития рака молочной железы у родственниц 1-й и 2-й степени родства по одной линии

• Один случай развития рака молочной железы и один случай развития рака яичника у родственниц 1-й или 2-й степени родства по одной линии, если рак молочной железы диагностирован до 40 лет, рак молочной железы – до 50

• Два случая рака молочной железы у родственниц 1-й и 2-й степени родства по одной линии, диагностированные в возрасте до 50 лет

• Два случая рака молочной железы у родственниц 1-й и 2-й степени родства по одной линии, один из них диагностирован в возрасте до 40 лет

Если у женщины из евреев Ашкенази в семейном анамнезе присутствует один случай диагностированного рака яичника до 50 лет, следует рассмотреть возможность скринингового исследования аномалий в гене BRCA.

1. 1. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC: Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 216(6):580.e1-580.e9, 2017. doi:10.1016/j.ajog.2017.02.002

2. 2. Marchetti C, De Felice F, Palaia I, et al: Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. BMC Womens Health 14:150, 2014. Опубликовано 2014 Dec 12. doi:10.1186/s12905-014-0150-5

3. 3. Choi YH, Terry MB, Daly MB, et al: Association of risk-reducing salpingo-oophorectomy with breast cancer risk in women with BRCA1 and BRCA2 pathogenic ariants. JAMA Oncol 7(4):585-592, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7995

4. 4. Iodice S, Barile M, Rotmensz N, et al: Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer 46(12):2275-2284, 2010. doi:10.1016/j.ejca.2010.04.018

5. 5. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al: Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 8(1):26-34, 2007. doi:10.1016/S1470-2045(06)70983-4

6. 6. Kotsopoulos J, Lubinski J, Gronwald J, et al: Factors influencing ovulation and the risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 137(5):1136-1146, 2015. doi:10.1002/ijc.29386

7. 7. Dodge JE, Covens AL, Lacchetti C, et al: Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 126(1):157-166, 2012. doi:10.1016/j.ygyno.2012.03.048

8. 8. Menon U, Gentry-Maharaj A, Burnell M, et al : Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): A randomised controlled trial. Lancet 397 (10290):2182–2193, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00731-5

9. 9. Zhang S, Royer R, Li S, et al: Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 121(2):353-357, 2011. doi:10.1016/j.ygyno.2011.01.020