Диабетический кетоацидоз (ДКА) – острое метаболическое осложнение сахарного диабета, характеризующееся гипергликемией, гиперкетонемией и метаболическим ацидозом. Гипергликемия вызывает осмотический диурез со значительной потерей жидкости и электролитов. ДКА развивается преимущественно при сахарном диабете 1 типа. Он сопровождается тошнотой, рвотой и болями в животе; прогрессирование ДКА может привести к отеку мозга, коме и смерти. Диагноз устанавливают при выявлении гиперкетонемии и метаболического ацидоза с анионной щелью на фоне гипергликемии. Лечение включает в себя гидратацию, заместительную терапию инсулином и профилактику гипокалиемии.
(См. также Сахарный диабет [Diabetes Mellitus], Осложнения при сахарном диабете [Complications of Diabetes Mellitus]).
Диабетический кетоацидоз (ДКА) развивается у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и менее распространен у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Он развивается, когда уровень инсулина недостаточен для удовлетворения основных метаболических потребностей организма. У меньшей части больных сахарным диабетом 1 типа первым проявлением заболевания становится ДКА. Дефицит инсулина может быть абсолютным (например, при пропуске очередной инъекции экзогенного инсулина) или относительным (когда обычные дозы инсулина не покрывают возрастающих при стрессе метаболических потребностей).
Наиболее частые физиологические стрессы, которые могут вызвать ДКА, следующие:
Острая инфекция (например, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, COVID-19)
Беременность
Травма
Пропущенный прием дозы инсулина
К некоторым препаратам, которые могут вызвать ДКА, относятся:
Кортикостероиды
Тиазидные диуретики
Симпатомиметики
Ингибиторы ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT-2)
В тяжелых стрессорных ситуациях ДКА может развиваться и у больных с сахарным диабетом 2 типа. Диабет 2 типа с предрасположенностью к кетозу (также называемый диабетом Флатбуша) — это вариант диабета 2 типа, который иногда встречается у пациентов с ожирением, чаще всего африканского (в том числе афроамериканского или афрокарибского) происхождения. Пациенты с диабетическим кетоацидозом, могут иметь значительное ухудшение функции бета-клеток с гипергликемией, и, следовательно, более склонны к возникновению ДКА в случае значительной гипергликемии.
Ингибиторы SGLT-2 были ассоциированы с развитием диабетического кетоацидоза при типах сахарного диабета 1 и 2. У беременных и у пациентов, принимающих ингибиторы ИНГК-2, ДКА может наблюдаться при более низких или даже нормальных уровнях глюкозы в крови.
Эугликемический ДКА также может возникать на фоне злоупотребления алкоголем или цирроза печени.
Патофизиология ДКА
Дефицит инсулина и увеличение контррегуляторных гормонов (глюкагона, катехоламинов, кортизола) заставляет организм для получения энергии метаболизировать триглицериды и аминокислоты вместо глюкозы. Сывороточные уровни глицерина и свободных жирных кислот повышаются из-за неограниченного липолиза. Из-за катаболизма мышечной ткани повышается уровень аланина. Глицерин и аланин служат субстратами печеночного глюконеогенеза, который стимулируется избытком глюкагона, сопутствующим недостаточности инсулина.
Одновременно глюкагон стимулирует в митохондриях превращение свободных жирных кислот в кетоновые тела. В норме инсулин блокирует кетогенез, ингибируя транспорт производных СЖК в митохондрии, но в отсутствие инсулина образуются кетоновые тела. Основными из них являются ацетоуксусная и бета-оксимасляная кислоты – сильные органические кислоты, которые и определяют метаболический ацидоз. Из ацетоуксусной кислоты образуется ацетон, который накапливается в сыворотке и медленно выводится через легкие.
Гипергликемия вследствие недостаточности инсулина сопровождается осмотическим диурезом, ведущим к значительным потерям воды и электролитов с мочой. Экскреция кетоновых тел с мочой обусловливает дополнительную потерю натрия и калия. Уровень натрия в сыворотке либо снижается вследствие натрийуреза, либо повышается из-за экскреции больших объемов свободной воды.
Калий также теряется в больших количествах. Несмотря на значительное уменьшение общего количества калия в организме, его уровень в сыворотке вначале остается нормальным или даже возрастает из-за характерного для ацидоза перемещения калия во внеклеточное пространство. Лечение обычно приводит к дальнейшему снижению уровня калия в сыворотке, так как инсулин стимулирует его перемещение обратно в клетки. Если не следить за уровнем калия в сыворотке и не восполнять его дефицит, может развиться угрожающая жизни гипокалиемия.
Симптомы и признаки ДКА
Симптомы и признаки диабетического кетоацидоза включают симптомы гипергликемии вместе с тошнотой, рвотой и, особенно у детей, болями в животе. Более тяжелая декомпенсация метаболизма проявляется заторможенностью и сонливостью. У пациентов может быть гипотензия и тахикардия, обусловленные обезвоживанием и ацидозом. В качестве меры компенсации ацидемии развивается частое и глубокое дыхание (дыхание Куссмауля). Также возможен фруктовый запах при дыхании, вызываемый присутствием в выдыхаемом воздухе ацетона. Лихорадка не является признаком ДКА как такового и свидетельствует об инфекционном заболевании. Без своевременного лечения ДКА приводит к коме и смерти.
Примерно в 1% случаев развивается острый отек мозга (в основном у детей и реже у подростков и взрослых больных). У некоторых больных об этом осложнении свидетельствует головная боль и нарушение сознания, но у других первым проявлением является остановка дыхания. Причина отека мозга при ДКА не совсем понятна, но он может быть связан со слишком быстрым снижением осмоляльности сыворотки или ишемией мозга. Отек мозга чаще всего наблюдается у детей < 5 лет, у которых ДКА является первым проявлением сахарного диабета. Группу наибольшего риска составляют дети с высоким уровнем азота мочевины (АМК) в крови и низким PaCO2. Дополнительные факторы риска – поздняя коррекция гипонатриемии и применение бикарбонатов при лечении диабетического кетоацидоза.
Диагностика ДКА
Измерение рН артериальной крови
Определение кетоновых тел в сыворотке
Расчет анионной щели
При подозрении на диабетический кетоацидоз следует определять уровни электролитов, азота мочевины в крови (АМК) и креатинина, глюкозы, кетоновых тел в сыворотке, а также ее осмолярность. Необходим также анализ мочи на кетоновые тела. При очень плохом состоянии пациента и выявлении кетонов следует исследовать газы артериальной крови.
ДКА диагностируют при уровне рН артериальной крови < 7,30 с анионным промежутком > 12. Рекомендации расходятся в отношении конкретных уровней глюкозы в сыворотке крови, которые следует включить в диагностические критерии для ДКА. Наиболее часто указывают уровень глюкозы в крови > 200 (11,1 ммоль/л) или > 250 мг/дл (13,8 ммоль/л), но поскольку ДКА может возникнуть у пациентов с нормальным или слегка повышенным уровнем глюкозы, в некоторых рекомендациях конкретные значения данного параметра не приводятся (1, 2).
Предположительный диагноз может быть поставлен при положительном анализе мочи на содержание глюкозы и кетонов. Тест-полоски для исследования мочи и некоторые методы определения кетоновых тел в сыворотке могут понижать степень кетоза, поскольку этими способами определяется только ацетоуксусная кислота, а не бета-оксимасляная, уровень которой обычно возрастает в наибольшей степени.
При низком содержании кетоновых тел в сыворотке или моче можно измерить уровень бета-гидроксимасляной кислоты в крови или назначить лечение на основании клинического подозрения и наличия ацидоза с анионной щелью.
Необходимо искать симптомы и признаки состояния, спровоцировавшего ДКА (например, посев на микробы, визуализирующие исследования). У взрослых больных регистрируют ЭКГ для выявления острого инфаркта миокарда и определения патологических изменений сывороточного уровня калия.
Другие лабораторные нарушения включают
Повышенный уровень креатинина в сыворотке крови
Повышенная осмоляльность плазмы крови
Гипергликемия может обуславливать гипонатриемию, поэтому к измеренной концентрации натрия в сыворотке нужно добавлять по 1,6 мЭкв/л (1,6 ммоль/л) на каждые 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) превышения глюкозы в сыворотке крови более 100 мг/дл (5,6 ммоль/л).
Например, при концентрации натрия 124 мЭкв/л (124 ммоль/л) и гликемии 600 мг/дл (33,3 ммоль/л) к измеренному уровню натрия следует добавить 1,6 ([600−100]/100) = 8 мЭкв/л (8 ммоль/л); скорректированная концентрация натрия = 124 + 8 = 132 мЭкв/л (132 ммоль/л).
Купирование ацидоза сопровождается снижением уровня калия в сыворотке. Исходный уровень калия < 4,5 мЭкв/л (< 4,5 ммоль/л) свидетельствует о выраженном дефиците калия и требует немедленного восполнения.
Уровни амилазы и липазы в сыворотке при ДКА часто повышены, даже в отсутствие панкреатита (который может иметь место у больных с алкогольным кетоацидозом или при сопутствующей гипертриглицеридемии).
Справочные материалы по диагностике
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Лечение ДКА
0,9% солевой раствор
Коррекция гипокалиемии
Инсулин внутривенно (если уровень калия в сыворотке ≥ 3,3 мЭкв/л [3,3 ммоль/л])
В редких случаях – бикарбонат натрия внутривенно (если через 1 час терапии рН < 7).
Самые неотложные задачи при лечении диабетического кетоацидоза – быстрое восполнение внутрисосудистого объема, коррекция гипергликемии и ацидоза и предотвращение гипокалиемии (1, 2). Важно выяснить и факторы, спровоцировавшие ДКА.
Лечение проводится в отделении интенсивной терапии, потому что на начальном этапе клинические и лабораторные анализы необходимо проводить каждый час или через час с соответствующей корректировкой лечения.
Восполнение внутрисосудистого объема
Внутрисосудистый объем должен быть быстро восстановлен, чтобы поднять кровяное давление и обеспечить клубочковую перфузию; сначала восстанавливают внутрисосудистый объем, остальной дефицит жидкости в организме корректируется более медленно, как правило, в течение примерно 24 часов. Начальное восполнение объема у взрослых, как правило, достигается путем быстрого внутривенного вливания 1–1,5 л 0,9% физиологического раствора в течение первого часа с последующим его введением со скоростью 250–500 мл/час. Для повышения артериального давления могут потребоваться дополнительные болюсные инъекции или увеличение скорости инфузии. У пациентов с сердечной недостаточностью или тех, у кого имеется риск перегрузки объемом, можно применять более медленные инфузии. После первичного восполнения объёма циркулирующей крови, при нормальном или высоком уровне натрия в сыворотке крови изотонический раствор хлорида натрия заменяют на 0,45% физиологический раствор. После снижения уровня глюкозы в плазме до < 200 мг/дл (< 11,1 ммоль/л) вместо физиологического раствора следует внутривенно вводить 5–10% раствор декстрозы в 0,45% физрастворе.
Дефицит жидкости у детей составляет 30-100 мл/кг. Также необходимо введение инфузионного раствора для детей (с учетом продолжающихся потерь жидкости). Начальная инфузионная терапия должна состоять из 0,9% физиологического раствора (10 мл/кг) в течение 1–2 часов, введение которого можно повторить, с последующим введением 0,45% физиологического раствора с декстрозой, как только уровень глюкозы в крови станет < 300 мг/дл (16,7 ммоль/л), артериальное давление стабилизируется и будет наблюдаться адекватный диурез. Оставшийся дефицит жидкости следует восполнять в течение 24-48 часов, обычно со скоростью (включая поддерживающую инфузию) около 2-5 мл/кг/час в зависимости от степени обезвоживания.
Коррекция гипергликемии и ацидоза
Гипергликемию корригируют одномоментным внутривенным введением 0,1 ед/кг обычного инсулина с последующей инфузией 0,9% солевого раствора с инсулином со скоростью 0,1 ед/кг/час. Инсулин нельзя вводить, пока уровень калия в сыворотке не достигнет ≥ 3,3 мЭкв/л (≥ 3,3 ммоль/л). Непостоянство эффекта инсулина может быть связано с его адсорбцией на стенках катетера; это можно предотвратить предварительным промыванием катетера раствором инсулина. Если уровень глюкозы в плазме в течение первого часа не снизится на 50-75 мг/дл (2,8-4,2 ммоль/л), дозу инсулина удваивают. Детям инсулин вводят внутривенно с постоянной скоростью 0,1 ед/кг/час или выше, добавляя при необходимости одномоментные инъекции.
При введении достаточных доз инсулина кетоновые тела исчезают из сыворотки уже в первые часы. Однако утилизация кетонов может занять больше времени, так как по мере коррекции ацидоза бета-оксибутират постепенно превращается в ацетоацетат (который и определяют в большинстве клинических лабораторий).
Уровень рН и бикарбонатов в сыворотке крови также должен быстро улучшаться, хотя полная нормализация уровня бикарбонатов в сыворотке может занимать 24 часа. Бикарбонат не следует вводить постоянно, поскольку он может привести к развитию критического отека головного мозга (в первую очередь у детей). Если используются бикарбонаты, их следует начинать только при рН < 7, при этом следует попытаться лишь незначительно повысить рН с дозами 50–100 мЭкв (50–100 ммоль) в течение 2 часов, с последующим повторным измерением артериального рН и уровня сывороточного калия.
Когда уровень глюкозы в плазме становится < 200 мг/дл (< 11,1 ммоль/л) у взрослых, нужно добавить 5-10% декстрозу к внутривенно жидкости, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Для поддержания глюкозы на уровне 150–200 мг/дл (8,3–11,1 ммоль/л) можно регулировать концентрацию декстрозы, а доза инсулина может быть уменьшена, но постоянную внутривенную инфузию регулярного инсулина следует поддерживать до тех пор, пока не будет наблюдаться уменьшение анионного промежутка при 2-х последовательных анализах крови, а анализы крови и мочи на кетоны не будут отрицательными. При ДКА, вызванном ингибиторами SGLT-2, может потребоваться более длительное лечение с использованием инсулина и декстрозы.
Когда состояние больного стабилизируется и он сможет принимать пищу, переходят на обычную базально-болюсную схему инсулинотерапии. Внутривенное введение инсулина следует продолжать в течение 2 часов после первой подкожной инъекции базального инсулина. Детям нужно продолжать внутривенную инфузию инсулина со скоростью 0,05 ед/кг/ч до начала введения инсулина подкожно, а рН не достигнет уровня > 7,3.
Профилактика гипокалиемии
Профилактика гипокалиемии требует введения 20–30 мЭкв (от 20 до 30 ммоль) калия с каждым литром инфузионной жидкости для поддержания его содержания в сыворотке крови на уровне 4–5 мЭкв/л (4–5 ммоль/л). При уровне калия в сыворотке < 3,3 мЭкв/л (< 3,3 ммоль/л) от введения инсулина следует воздержаться; в таких случаях вводят калий со скоростью 40 мЭкв/час, пока его уровень в сыворотке не достигнет ≥ 3,3 мЭкв/л (≥ 3,3 ммоль/л); если уровень калия в сыворотке > 5 мЭкв/л (> 5 ммоль/л), его восполнять не нужно.
Исходно нормальный или повышенный уровень калия в сыворотке может отражать его выход из внутриклеточного пространства в ответ на ацидоз и скрывать истинный дефицит калия, который возникает почти всегда у пациентов с диабетеческим кетоацидозом. Заменитель инсулина приводит к быстрому перемещению калия в клетки; поэтому вначале лечения его уровень необходимо проверять ежечасно.
Другие меры
При терапии ДКА часто развивается гипофосфатемия, но в большинстве случаев введение фосфата не ускоряет нормализацию состояния больного. При наличии показаний (например, при возникновении рабдомиолиза, гемолиза или ухудшении неврологического состояния) можно вливать фосфат калия (от 1 до 2 ммоль/кг фосфата) в течение 6–12 часов. При применении фосфата калия уровень кальция в сыворотке крови, как правило, уменьшается, поэтому его необходимо контролировать.
Лечение при подозрении на отек головного мозга включает гипервентиляцию, кортикостероиды и манит, но эти меры часто оказываются неэффективными после начала остановки дыхания.
Справочные материалы по лечению
1. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
2. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Прогноз при ДКА
Общий уровень смертности от диабетического кетоацидоза составляет < 1%; однако у пожилых людей и у пациентов с другими угрожающими жизни заболеваниями смертность выше. Шок или кома при поступлении ухудшают прогноз. Основные причины смерти – циркуляторный коллапс, гипокалиемия и инфекции. В более ранних исследованиях с участием детей с клинически выраженным отеком головного мозга, около четверти пациентов умерли, а 15–35% детей выжили со стойкими неврологическими последствиями (1, 2, 3). В другом исследовании частота стойких неврологических осложнений и летальных исходов была ниже (4).
Справочные материалы по прогнозам
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB: The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child 85(1):16-22, 2001. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Marcin JP, Glaser N, Barnett P, et al: Factors associated with adverse outcomes in children with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema. J Pediatr 141(6):793-797, 2002. doi:10.1067/mpd.2002.128888
3. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2001;1(1):41-46. doi:10.1007/s11892-001-0009-7
4. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018;378(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa1716816
Основные положения
Диабетический кетоацидоз (ДКА) – острое метаболическое осложнение сахарного диабета, характеризующееся гипергликемией, гиперкетонемией и метаболическим ацидозом.
ДКА может развиться, если острые физиологические стрессоры (например, инфекции, инфаркт миокарда) у пациентов с сахарным диабетом 1 типа вызывают ацидоз, умеренное повышение уровня глюкозы, обезвоживание и обширную потерю калия.
Диагноз устанавливают при рН артериальной крови < 7,30, анионной щели > 12 и присутствии кетоновых тел в сыворотке на фоне гипергликемии.
Ацидоз обычно корректируется внутривенным введением жидкости и инсулина; бикарбонат вводят только при выраженном ацидозе (рН < 7), сохраняющемся после 1 часа терапии.
Инсулин не назначают, пока уровень калия в сыворотке крови не достигнет ≥ 3,3 мЭкв/л (≥ 3,3 ммоль/л).
Редко, примерно в 1% случаев, развивается острый отек мозга (в основном у детей и реже у подростков и взрослых больных), но это осложнение смертельное.
