Дефицит 21-гидроксилазы (CYP21A2) вызывает дефектное преобразование адренальных предшественников в кортизол,и в некоторых случаях в альдостерон, что иногда приводит к тяжелой гипонатриемии и гиперкалиемии. Накопленные предшественники гормонов используются в производстве андрогенов, что приводит к вирилизации. Диагноз ставят на основании измерения уровня кортизола, его предшественников и андрогенов надпочечников, иногда после введения адренокортикотропного гормона. Лечение проводят глюкокортикоидами в сочетании при необходимости с минералокортикоидами, а для некоторых новорожденных девочек с половой неоднозначностью – с хирургической реконструкцией.
Дефицит 21-гидроксилазы вызывает 90% всех случаев врожденной гиперплазии коры надпочечников. Заболеваемость составляет от 1/13 000 до 1/16 000 живорожденных (1, 2).
Тяжесть заболевания зависит от конкретной мутации CYP21A2 и степени дефицита фермента. Дефицит полностью или частично блокирует преобразование 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол, предшественник кортизола и преобразование прогестерона в дезоксикортикостерон, предшественник альдостерона. Поскольку синтез кортизола снижается, уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается, что стимулирует кору надпочечников и приводит к накоплению предшественников кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) и избыточной продукции андрогенов надпочечников – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона. Дефицит альдостерона может привести к потере солей, гипонатриемии и гиперкалиемии (3, 4).
Синтеза гормонов надпочечников
* Ферменты, стимулируемые адренокортикотропным гормоном (АКТГ). |
11β = 11β-гидроксилаза (Р-450c11); 17α = 17α-гидроксилаза (Р-450c17); 17,20 = 17,20-лиаза (Р-450c17); 18 = альдостеронсинтаза (Р-450aldo); 21 = 21-гидроксилаза (Р-450c21); ДГЭА = дегидроэпиандростерон; ДЭА = ДГЭА сульфат; 3β-HSD = 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD); SCC = расщепление боковой цепи (Р-450scc); SL = сульфотрансфераза (SULT1A1, SULT1E1). |
Классический дефицит 21-гидроксилазы
Выделяют 2 формы классического дефицита 21-гидроксилазы:
Сольтеряющая;
Простая вирильная
При обеих формах уровни андрогенов надпочечников повышены, что приводит к вирилизации.
Сольтеряющая форма является наиболее тяжелой и составляет 70% случаев классического дефицита 21-гидроксилазы; существует абсолютный дефицит активности фермента, обуславливающий очень низкие уровни кортизола и альдостерона. Поскольку выделяется минимальное количество альдостерона, соль теряется, что приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, и увеличению активности ренина плазмы.
При простой вирильной форме нарушается синтез кортизола, что приводит к увеличению активности андрогенов, но активность фермента остается достаточной, чтобы поддерживать продукцию альдостерона на нормальном или незначительно сниженном уровне.
Неклассический дефицит 21-гидроксилазы
Неклассической дефицит 21-гидроксилазы является более распространенным, чем классический дефицита 21-гидроксилазы. Заболеваемость колеблется от 1/1000 до 1/2000 живорождений у представителей европеоидной расы (0,1–0,2%) до 1–2% в определенных этнических группах (например, у евреев ашкенази).
Неклассической дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее тяжелую форму заболевания, при которой сохраняется 20 - 50% активности 21-гидроксилазы (по сравнению с 0 - 5% активности при классическом дефицита 21-гидроксилазы). Потеря солей не происходит, так как уровни альдостерона и кортизола в норме; однако, уровень андрогенов надпочечников незначительно повышен, что приводит к небольшому избытку андрогенов у детей или взрослых.
Общие справочные материалы
1. Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 30(1):15-30, 2001. doi: 10.1016/s0889-8529(08)70017-3
2. Pang S, Clark A, Neto EC, et al: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105–139, 1993. doi: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
3. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
4. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Клинические проявления
Сольтеряющая форма вызывает гипонатриемию (иногда тяжелую), гиперкалиемию и гипотонию, а также вирилизацию. Если не диагностирована и не леченная, эта форма может привести к опасной для жизни острой надпочечниковой недостаточности со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповолемией и шоком.
При любой форме классического дефицита 21-гидроксилазы, новорожденные женского пола имеют двойственные наружные половые органы, с увеличением клитора, сращением больших половых губ, а также урогенитальным синусом, а не отдельными уретральным и вагинальным устьями. У младенцев мужского пола, как правило, гениталии развиты нормально, что может отсрочить постановку диагноза сольтеряющей формы; часто, у мальчиков болезнь выявляется лишь при плановом неонатальном скрининге. Если болезнь не обнаружена при неонатальном скрининге, мальчикам с простой вирильной формой, не могут поставить диагноз в течение нескольких лет, пока у них не начнут развиваться признаки избытка андрогенов. Признаки избытка андрогенов могут включать раннее появление волос на лобке и увеличение скорости роста у обоих полов, увеличение клитора у девочек и увеличение полового члена и более раннее огрубение голоса у мальчиков.
Дети с неклассическим дефицитом 21-гидроксилазы не имеют симптомов при рождении и, обычно, болезнь у них не проявляется до детского или подросткового возраста. У пострадавших девочек могут возникать раннее появление лобковых волос, опережение костного возраста, гирсутизм, олигоменорея и/или акне; эти симптомы могут напоминать проявления синдрома поликистозных яичников. У пострадавших мальчиков могут возникать раннее появление лобковых волос, ускорение роста и опережение костного возраста.
У пострадавших женщин, особенно с сольтеряющей формой, репродуктивная функция может быть нарушена, когда они достигают совершеннолетия; они могут иметь слияние половых губ и ановуляторные циклы или аменорею. Некоторые мальчики с сольтеряющей формой в зрелом возрасте фертильны, но у некоторых в яичках могут развиваться опухоли добавочных надпочечников (доброкачественные интратестикулярные массы, состоящие из ткани надпочечников, гипертрофированные из-за хронической стимуляции АКТГ), дисфункции клеток Лейдига, снижение тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство пострадавших мальчиков с не-сольтеряющей формой, даже при отсутствии лечения, остаются фертильными, но у некоторых нарушается сперматогенез.
Диагностика
Анализы крови
Возможно, тест стимуляции АКТГ
Возможно, генотипирование
Рутинный скрининг новорожденных обычно включает измерение сывороточного уровня 17-гидроксипрогестерона. Если уровни повышены, диагноз дефицит 21-гидроксилазы подтверждается путем выявления низких уровней кортизола и высоких уровней ДГЭА, андростендиона и тестостерона в крови. Редко, когда диагноз является неясным, уровни этих гормонов должны быть измерены до и через 60 минут после приема АКТГ (стимулирующий тест АКТГ или косинтропином). Если результаты неоднозначны, может быть проведено генетическое тестирование (1). Пациентам, у которых симптомы развиваются позже, тест со стимуляцией АКТГ может помочь, но может потребоваться и генотипирование.
У детей с сольтеряющей формой возникают гипонатриемия и гиперкалиемия, низкие уровни дезоксикортикостерона, кортикостерона и альдостерона и высокие уровни ренина.
Пренатальный скрининг и диагностика (и экспериментальное лечение) возможны; гены CYP21 анализируют, если риск высок (например, сиблинг плода имеет генетический дефект). Статус носителя (гетерозиготность) может быть определен у детей и взрослых.
Справочные материалы по диагностике
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab 2019 Jan 1;104(1):39-40]. J Clin Endocrinol Metab 103(11):4043-4088, 2018. doi: 10.1210/jc.2018-01865
Лечение
Заместительная терапия кортикостероидами
Заместительная терапия минералокортикоидами (сольтеряющая форма)
Возможна реконструктивная хирургия
Адреналовый криз у младенцев может привести к гипотензии и шоку, сопровождающихся гипонатриемией и гиперкалиемией. В зависимости от возраста, он может проявляться вялостью, утомляемостью, рвотой, спутанностью сознания или даже комой. Необходима срочная терапия внутривенными жидкостями. Стресс-дозы гидрокортизона (100 мг/м2 в день) вводят при помощи непрерывной инфузии для профилактики адреналового криза, если сольтеряющая форма под подозрением; доза уменьшается в течение нескольких недель до более физиологичных замещающих доз.
Поддерживающее лечение при классическом дефиците 21-гидроксилазы состоит в назначении кортикостероидов для замены дефицитных стероидов (как правило, применяется таблетированная форма гидрокортизона перорально 3 раза в день). Для детей грудного и младшего возраста таблетки измельчают или делят на части и смешивают с жидкостью. Гранулы с низкими дозами гидрокортизона (микрогранулы) в настоящее время доступны для лечения детей грудного возраста с врожденной гиперплазией надпочечников и могут повысить точность дозировки препарата.
Гидрокортизон более предпочтительный для растущих детей, потому что он менее сильный, чем другие препараты кортикостероидов, и вызывает меньшее подавление роста. Подростков постпубертатного возраста и взрослых можно лечить, назначая перорально преднизон 1 или 2 раза в день, перорально преднизолон 1 или 2 раза в день или дексаметазон 1 или 2 раза в день.
Ответ на терапию контролируют у грудных детей каждые 3 месяца, и у детей в возрасте > 12 месяцев– каждые 3–4 месяца. Избыточное лечение кортикостероидами приводит к развитию ятрогенного синдрома Кушинга, являющегося причиной ожирения, задержки роста и созревания скелета. Недостаточное лечение приводит к неспособности подавить АКТГ с последующей гиперандрогенией, вызывающей вирилизацию и сверхнормальные скорости роста у детей и в конце концов преждевременное прекращение роста и низкорослость. Мониторинг включает измерение сывороточного 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона, а также ежегодную оценку скорости роста и развития скелета.
При сольтеряющей форме поддерживающая терапия, в дополнение к кортикостероидам, включает заместительную терапию минералокортикоидами с целью восстановления гомеостаза натрия и калия. При потере соли назначают пероральный флудрокортизон. Младенцы часто требуют дополнительного перорального потребления соли в течение примерно 1 г. Тщательный мониторинг во время терапии очень важен, особенно в первые 2 года жизни, когда требуется соль и более высокие дозы флудрокортизона (1).
При болезни дозы кортикостероидов увеличивают (как правило, в два или три раза), чтобы предотвратить острую надпочечниковую недостаточность. Заместительная терапия минералокортикоидами не адаптивна. Когда пероральная терапия является ненадежной (например, сильная рвота или опасные для жизни ситуации), может быть введена однократная внутримышечная инъекция гидрокортизона. Когда инъекция сделана, дети, как правило, должны быть обследованы в отделении неотложной помощи, чтобы определить, необходима ли им внутривенная инфузия, дополнительные кортикостероиды, или и то, и другое.
Пострадавшим младенцам женского пола может потребоваться хирургическая реконструкция с клитороплазией и созданием входа во влагалище. Часто в зрелом возрасте требуется еще одна операция. При соответствующей заботе и внимании к психосексуальным вопросам можно ожидать нормальной сексуальной функции и способности к деторождению.
Для пренатального лечения, кортикостероид (обычно дексаметазон) дается матери, чтобы подавить секрецию АКТГ гипофизом плода и, таким образом, уменьшить или предотвратить маскулинизацию пораженных плодов женского пола. Лечение, которое является экспериментальным, должно начаться в течение первых нескольких недель беременности.
Лечение неклассического дефицита 21-гидроксилазы зависит от симптомов. Если заболевание протекает бессимптомно, то лечение не требуется. Если есть симптомы, лечение кортикостероидами проводится аналогично лечению классического дефицита 21-гидроксилазы, но, зачастую, эффективны более низкие дозы. Заместительная терапия минералокортикоидами не требуется.
Справочные материалы по лечению
1. Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022. doi: 10.1530/EJE-21-1085
Основные положения
У детей с дефицитом 21-гидроксилазы развивается избыток андрогенов различной степени и, примерно в 70% случаев, сольтеряющая форма, вызванная дефицитом альдостерона.
У девочек избыток андрогенов обычно проявляется при рождении аномальными вариантами строения гениталий (увеличением клитора, слиянием больших половых губ и урогенитального синуса, а не отдельные отверстиями уретры и влагалища); в старшем возрасте у них могут появляться гирсутизм, олигоменорея и акне.
У мальчиков, избыток андрогенов может быть не очевидным или проявляться в детстве повышенной скоростью роста и ранним появлением признаков полового созревания.
У обоих полов потеря солей приводит к гипонатриемии и гиперкалиемии.
Диагноз ставят на основании уровня стероидных гормонов, а иногда и по результатам стимуляции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и/или генотипирования.
Проводят заместительную терапию кортикостероидами, а иногда и минералокортикоидами; девочки могут нуждаться в реконструктивной хирургии.
