Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) – это собирательный термин, относящийся ко всем нежелательным, вызывающим дискомфорт или опасным эффектам, возникающим в ответ на прием лекарств (включая медицинские препараты).
Нежелательные лекарственные реакции можно формально рассматривать как одну из форм токсичности; однако термин «токсичность» в большей степени употребляется для обозначения эффектов, возникающих при чрезмерном употреблении внутрь лекарственных средств (случайном или намеренном), повышения их концентрации в крови, а также чрезмерного действия препарата на фоне его рационального применения (к примеру, в случае временного ингибирования метаболизма ЛС вследствие наличия сопутствующего заболевания или приема другого препарата). Информацию о токсичности отдельных препаратов, включая лекарственные средства, см. в таблице "Симптомы и лечение отравлений специфическими ядами". Побочный эффект – неточный термин, обозначающий непредусмотренные фармакотерапией эффекты, возникающие при использовании препарата в терапевтических дозах.
Поскольку все препараты потенциально могут вызывать нежелательные лекарственные реакции, проведение анализа соотношения польза-риск (анализа вероятности пользы по сравнению с вероятностью риска НЛР) необходимо всякий раз, когда назначают лекарственный препарат.
По оценкам Национальной электронной системы надзора по контролю за несчастными случаями–совместного проекта по надзору за неблагоприятными лекарственными событиями (NEISS-CADES), в период с 2017 по 2019 год на основе выборки из почти 100 000 случаев на 1000 человек в год приходилось 6 посещений отделений неотложной помощи (ОНП) в связи с неблагоприятными последствиями приема лекарственных препаратов (1). Около 39% этих визитов закончились госпитализацией (1). В США, по предыдущим оценкам, от 3 до 7% всех госпитализаций были вызваны побочными реакциями на лекарства. НЛР отмечаются в 10–20% случаев госпитализации, из которых 10–20% являются тяжелыми. Эти статистические данные не включают количество НЛР, которые встречаются у других пациентов в амбулаторных условиях и в домах престарелых. Хотя точное число НЛР не определенно, они представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, которую, по большей части, можно предотвратить (2, 3).
Частота и тяжесть нежелательных лекарственных реакций зависят от характеристик пациента (например, возраста, пола, этнической принадлежности, сопутствующих заболеваний, генетических или географических факторов) и лекарственного средства (его класса, способа введения, длительности фармакотерапии, дозировки, биодоступности). Заболеваемость выше в пожилом возрасте и при полипрагмазии. По данным Национальной электронной системы наблюдения за травмами, у пожилых людей терапевтическое использование антикоагулянтов и лекарств от диабета чаще всего приводило к обращению в отделение неотложной помощи больницы. Нетерапевтическое использование седативных и снотворных препаратов, таких как бензодиазепины и анальгетики, также способствовало нанесению вреда, связанного с приемом препаратов. У детей в возрасте младше 5 лет прием антибиотиков был частой причиной визитов в отделение неотложной помощи из-за вреда, связанного с приемом лекарственных препаратов (1).
НЛР имеют более тяжелое течение у пациентов пожилого возраста (Проблемы людей пожилого возраста, связанные с применением препаратов), однако возраст сам по себе может не быть основной причиной. В соответствии с базой данных фармаконадзора Всемирной организации здравоохранения летальные побочные реакции со смертельным исходом возникают главным образом у пациентов старше 75 лет (4). Неясным в отношении частоты возникновения побочных реакций на лекарства остается вклад ошибок при выписывании рецепта и плохая приверженность лечению.
Здравый смысл и предостережения
|
Общие справочные материалы
1. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al: US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA 326 (13):1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
2. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al: Adverse drug events in U.S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. По состоянию на 2 февраля 2023 года.
3. PSNet (Patient Safety Network), Agency for Healthcare Research and Quality: Medication errors and adverse drug events. По состоянию на 2 февраля 2023 года.
4. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al: Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol 87(11):4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851
Этиология нежелательных лекарственных реакций
Большинство нежелательных лекарственных реакций являются дозозависимыми; в остальных случаях они относятся к аллергическим или идиосинкразическим. Дозозависимые НЛР, как правило, прогнозируемы, в то время как независящие от дозы реакции являются непредсказуемыми.
Возникновение дозозависимых НЛР является одной из главных трудностей при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Нежелательные лекарственные реакции могут быть следствием снижения клиренса препарата (например, у пациентов с нарушенной функцией почек или печени), либо результатом межлекарственных взаимодействий.
Аллергические НЛР не зависят от дозы и возникают после повторного приема препарата. Аллергия возникает в том случае, когда лекарственное вещество выступает в качестве антигена или аллергена. После того, как пациент становится сенсибилизированным к препарату, его очередное введение вызывает один из нескольких типов аллергических реакций. Сбор анамнеза и проведение соответствующих кожных проб могут помочь предсказать возникновение аллергических реакций.
Идиосинкразические НЛР являются неожиданными нежелательными лекарственными реакциями, которые не относятся к дозозависимым или аллергическим. Они развиваются лишь у небольшого числа пациентов, принимающих препарат. Термин «идиосинкразия» является неточным и определяется как генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное средство, однако не во всех случаях идиосинкразические реакции имеют фармакогенетическую причину. Впоследствие это определение может потерять актуальность в связи с выяснением специфических механизмов развития данного типа НЛР.
Симптомы и признаки нежелательных лекарственных реакций
Неблагоприятные побочные реакции на прием препарата обычно классифицируют по степени тяжести на легкие, умеренные, тяжелые или летальные (см. таблицу Классификация неблагоприятных побочных реакций на приём препарата (НПР) [Classification of Adverse Drug Reactions (ADRs)]). Информация о последних двух типах НЛР должна быть выделена отдельно в инструкции по применению, предоставляемой производителем лекарственного препарата.
Симптомы НЛР могут проявляться как после приема первой дозы, так и после многократного введения. Они явно могут быть результатом употребления наркотика или лекарственного препарата либо могут быть слишком неочевидными, чтобы связать их с приемом данного конкретного наркотика или лекарственного препарата. У пожилых пациентов даже легкие НЛР могут быть причиной функциональных расстройств, изменения психического статуса, потери аппетита и депрессии.
Классификация нежелательных лекарственных реакций (НЛР)
Степень тяжести | Описание | Пример |
|---|---|---|
Легкая | Лечения, в том числе введения антидота, не требуется; госпитализация непродолжительная. | Ингибитор АПФ: кашель Антидепрессанты: сухость во рту Антигистаминные препараты: сонливость |
Умеренный | Необходимо изменение схемы лечения (коррекция дозы, назначение дополнительных лекарственных средств), однако прекращение приёма препарата не обязательно; госпитализация может быть длительной, может потребоваться специфическое лечение. | Гормональные контрацептивы: венозный тромбоз НПВС: гипертензия и отёки Опиоиды: запор |
Тяжелый | НЛР является потенциально жизнеугрожающей, требуется прекращение приёма препарата и назначение специфического лечения. | Ингибиторы АПФ: ангионевротический отёк Макролидные антибиотики: аритмии |
Летальные | НЛР прямо или косвенно может являться причиной смерти пациента. | Передозировка парацетамолом: печеночная недостаточность Антикоагулянты: кровотечения |
Аллергические НЛР обычно возникают вскоре после приема препарата, но в большинстве случаев не проявляются после первой дозы; как правило, они наблюдаются при назначении препарата после первоначального воздействия лекарственного вещества. Симптомы могут включать зуд, сыпь, локальную лекарственную сыпь, отек верхних или нижних дыхательных путей с затруднением дыхания и/или гипотензию.
Идиосинкразические НЛР могут проявляться самыми разнообразными симптомами и, как правило, являются непредсказуемыми.
Диагностика нежелательных лекарственных реакций
Обсуждение возможного проведения пробы с повторным назначением препарата
Сообщение о предполагаемой нежелательной реакции в соответствующий Центр мониторинга НЛР
Клиническая симптоматика, возникающая непосредственно после приема препарата, часто напрямую связана с реакцией на него. Однако на фоне длительного приема диагностика симптомов НЛР и установление причинно-следственной связи часто затруднено. В подобных случаях может потребоваться отмена препарата, но нередко это становится невозможно, если его прием является жизненно важным и отсутствует подходящий препарат-аналог. При необходимости доказательства связи приема препарата с развитием НЛР, следует рассмотреть возможность возобновления приема ЛС (за исключением случаев тяжелых аллергических реакций).
Врачи США должны сообщать о наиболее вероятных нежелательных лекарственных реакциях в системе MedWatch (программе мониторинга нежелательных лекарственных реакций Управления по контролю качества лекарственных средств и пищевых продуктов США [FDA]), которая также является и системой раннего оповещения о таких случаях (Прим. ред. – В России сходную функцию призваны выполнять Региональные центры мониторинга НЛР). Только с помощью такого мониторинга можно определить и исследовать неожиданно выявленные нежелательные реакции. Программа MedWatch также регистрирует изменения спектра и частоты нежелательных реакций. Онлайн-отчетность по НЛР приветствуется. Формы и информация об отчетности по НЛР доступны в Настольном справочнике врача и Ежедневном бюллетене о лекарствах Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств, а также в Системе отчётов о нежелательных явлениях Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств [FAERS]; MedWatch: The FDA Safety Information and Adverse Event Reporting Program )(MedWatch: программа FDA по информированию о безопасности и неблагоприятных событиях). Медсестры, фармацевты и другие медицинские работники должны также сообщать о НЛР через систему FAERS, которая также функционирует как инструмент поиска, который улучшает доступ к данным о побочных реакциях на лекарственные средства (1).
Частота возникновения тяжелых или летальных нежелательных лекарственных реакций очень низкая (обычно менее 1 на 1000 случаев), поэтому их не всегда можно выявить в ходе проведения клинических исследований, которые зачастую не нацелены на определение редких НЛР. По этой причине такие НЛР могут быть не обнаружены до момента поступления препарата в продажу и начала его широкого использования. Клиницистам не следует считать, что поступление препарата на рынок указывает на обнаружение всех его НЛР. Послерегистрационное наблюдение является чрезвычайно важным для отслеживания НЛР с низкой частотой возникновения.
Справочные материалы по диагностике
1. FDA Adverse Event Reporting System (FAERS): Questions and Answers on FDA's Adverse Event Reporting System (FAERS). По состоянию на 2 февраля 2023 года.
Лечение нежелательных лекарственных реакций
Изменение дозировки
Прекращение приема (при необходимости)
Замена препарата
При возникновении дозозависимых нежелательных реакций на лекарственные препараты часто достаточно изменить дозу либо устранить или уменьшить влияние факторов, провоцирующих развитие реакции. В редких случаях возникает необходимость в увеличении скорости элиминации лекарственного препарата. В случае аллергических и идиосинкразических реакций, как правило, необходимо прекратить использование препарата. Часто при аллергических реакциях и иногда при дозозависимых нежелательных реакциях требуется замена лекарственного средства, ставшего причиной НЛР, препаратом другого класса. Например, можно помочь пациентам с опиоид-индуцированными запорами с помощью антагонистов опиоидных рецепторов, таких как любипростон.
Предотвращение нежелательных лекарственных реакций
Для профилактики нежелательных лекарственных реакций (НЛР) требуется знание особенностей лекарственного средства и возможных реакций на него. Для оценки риска возможного лекарственного взаимодействия необходим анализ, основанный на использовании компьютерных баз данных; его нужно повторять при замене либо добавлении новых лекарственных средств. Для пожилых людей медикаменты и начальная дозировка должны быть тщательно подобраны (1). (См." Причины проблем, связанных с приемом медикаментов".) При появлении неспецифических клинических симптомов до начала симптоматического лечения всегда должна учитываться возможность их развития в связи с возникновением нежелательных реакций.
Как было установлено, риск возникновения НЛР связан с различными генами. Например, были охарактеризованы множественные ферменты печени, которые влияют на метаболизм в печени цитохрома P450, и у многих из них наблюдается однонуклеотидный полиморфизм, что приводит к клинически значимым эффектам широкого спектра обычно назначаемых препаратов. Таким образом, фармакогеномика может помочь в прогнозировании, снижении и минимизации НЛР (2, 3, 4). Тем не менее, только ограниченное число таких тестов используется в повседневной клинической практике (например, терапия варфарином с учетом генотипа [5]).
Справочные материалы по профилактике
1. 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel: American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers Criteria® for potentially inappropriate dedication use in older adults. J Am Geriatr Soc 2019, 67(4):674-694. doi: 10.1111/jgs.15767
2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs 75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther 22(3): 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3
4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol 12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720
5. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res 11(3). doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163
