Само собой разумеется, что лекарственный препарат (как и любой курс лечения) должен назначаться исходя исключительно из его лечебного эффекта на пациента. Для этого необходимо учитывать способность препарата производить желаемое воздействие (эффективность) и тип и вероятность возникновения побочных явлений (безопасность). Кроме того, обыкновенно принимают во внимание и стоимость лечения в соотношении с его эффективностью (см. Экономический анализ в принятии клинического решения).
Эффективность и результативность
Эффективность препарата – это способность производить эффект (например, понижение артериального давления).
Эффективность может быть точно определена только в идеальных условиях (то есть, когда отбор пациентов проводился согласно надлежащим критериям и график дозировки был строго выдержан). Таким образом, эффективность измеряется под руководством экспертов в группе пациентов, у которых наиболее вероятно произойдет ответная реакция на лекарство – например, в контролируемых клинических испытаниях.
Результативность отличается от эффективности тем, что она учитывает, насколько хорошо препарат работает в реальных условиях
Часто препарат, который является эффективным в клинических испытаниях, оказывается малоэффективен в практическом использовании. Например, препарат может проявлять высокую эффективность в снижении АД, но иметь при этом низкую результативность, поскольку он вызывает столько побочных действий, что пациенты прекращают его прием. Результативность также может быть ниже, чем эффективность, если врачи по неосмотрительности неправильно назначают препарат (например, назначая фибринолитический препарат пациенту с предполагаемым ишемическим инсультом, у которого имелось нераспознанное на КТ внутримозговое кровоизлияние). Таким образом, результативность, как правило, ниже, чем эффективность.
Чтобы судить об эффективности и результативности препарата, следует использовать пациент-ориентированные результаты, а не суррогатные или промежуточные.
Пациент-ориентированные результаты
Пациент-ориентированные результаты – это результаты, которые влияют на самочувствие пациентов. Они включают одно или несколько из следующее:
Продление жизни
Улучшение функции (например, предотвращение инвалидности)
Облегчение симптомов
Суррогатные результаты
Суррогатные или промежуточные результаты включают параметры, которые непосредственно не касаются самочувствия пациентов
Часто сюда относятся такие показатели как физиологические параметры (например, артериальное давление) или результаты исследований (например, концентрация глюкозы или холестерина, размер опухоли на КТ), которые, как полагают, могут спрогнозировать фактические пациент-ориентированные результаты. К примеру, врачи зачастую предполагают, что снижение артериального давления предотвратит пациент-ориентированный исход неконтролируемой артериальной гипертензии (например, смерть в результате инфаркта миокарда или инсульта). Тем не менее, можно допустить, что препарат может снизить артериальное давление, но не уменьшит смертность, что, возможно, обусловлено наличием нежелательных явлений, часто заканчивающихся летальным исходом. Кроме того, если суррогатный показатель является лишь маркером заболевания (например, HbA1С), а не причиной болезни (например, повышенного артериального давления), то вмешательство может понизить маркер, не влияя на первопричинное нарушение. Таким образом, суррогатные результаты – это менее предпочтительные меры определения эффективности, чем пациент-ориентированные результаты.
С другой стороны, использование суррогатных результатов может быть гораздо более целесообразным, например, когда проявление пациент-ориентированных результатов требует много времени (например, проявление почечной недостаточности в результате неконтролируемой гипертонии) или в случае их редкости. В этих случаях клинические испытания должны быть очень масштабными и проводиться в течение длительного времени, если только не используются суррогатные результаты (например, пониженное артериальное давление). Кроме того, основные пациент-ориентированные результаты – смерть и потеря трудоспособности – являются дихотомическими (т.е., да/нет), в то время как суррогатные результаты часто представляют собой непрерывные числовые переменные (например, артериальное давление, уровень глюкозы в крови). Числовые переменные, в отличие от дихотомических результатов, могут указывать на величину эффекта. Таким образом, использование суррогатных результатов зачастую может предоставить намного больше данных для анализа, чем пациент-ориентированные результаты, позволяя проводить клинические испытания при значительно меньшем количестве пациентов.
Тем не менее, корреляция суррогатных результатов с пациент-ориентированными предпочтительно должна быть подтверждена. Во многих исследованиях такая корреляция представлялась целесообразной, но не присутствовала на самом деле. Например, лечение некоторых женщин в постменопаузе с помощью эстрогена и прогестерона привело к более благоприятной липидограмме, но гипотетическое соответствующее уменьшение случаев инфаркта миокарда или сердечной смерти не было достигнуто. Аналогичным образом, у пациентов с сахарным диабетом снижение уровня глюкозы в крови до почти нормальной концентрации в палате интенсивной терапии и реанимации и приводило к более высокой смертности и заболеваемости (возможно, вследствие инициируемых эпизодов гипогликемии), чем снижение уровня глюкозы до чуть более высокого уровня. Некоторые пероральные гипогликемические препараты снижают концентрацию глюкозы в крови, в том числе концентрацию HbA1C, но не уменьшают риск кардиальных событий. Некоторые антигипертензивные препараты уменьшают артериальное давление, но не уменьшают риск инсульта.
Побочные действия
Подобным образом, клинически значимые побочные эффекты – это пациент-ориентированные результаты Примерами могут служить следующие:
Смерть
Нарушение функций
Дискомфорт
Суррогатные побочные эффекты (например, изменение концентрации сывороточных маркеров) используются часто, но, как и в случае с суррогатными результатами эффективности, они предпочтительно должны коррелировать с пациент-ориентированными побочными эффектами. В клинических испытаниях, которые тщательно разрабатываются для доказательства эффективности, все же могут возникнуть трудности с определением побочных эффектов, если для развития побочного явления необходимо больше времени, чем для проявления лечебного эффекта, или в случае редкого побочного эффекта. Например, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) быстро купируют боль и, таким образом, их эффективность может быть показана в сравнительно коротком исследовании. Тем не менее, увеличение числа случаев инфаркта миокарда, вызванное некоторыми ингибиторами ЦОГ-2, проявилось в течение более длительного периода времени и не было зафиксировано в более коротких, небольших испытаниях. По этой причине, а также ввиду того, что клинические испытания могут исключать определенные подгруппы и пациентов высокого риска, побочные эффекты могут быть не полностью изучены, пока препарат не войдет в широкое многолетнее клиническое использование (см. Разработка лекарственного препарата [Drug Development]).
Многие побочные ракции лекарственных веществ связаны с их дозировкой.
Соотношение пользы и побочных эффектов лекарственных препаратов
Показания к использованию препарата зависят от соотношения его пользы и вреда. При принятии таких решений врачи часто учитывают в некоторой степени субъективные факторы, такие как личный опыт, единичные случаи излечения, практику коллег и мнение экспертов.
Число больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ), является менее субъективным методом учета вероятных преимуществ препарата (или любых других вмешательств). ЧБНЛ – это количество пациентов, которое нужно пролечить для получения одного благоприятного исхода. Например, рассмотрим препарат, который снижает смертность определенного заболевания с 10% до 5%; абсолютное снижение риска составляет 5% (у 1 из 20). Это означает, что 90 пациентов из 100 выживут даже без лечения и, таким образом, не получат никакой пользы от приема препарата. Кроме того, 5 пациентов из 100 умрет, даже если они будут принимать препарат, и, соответственно, препарат также не принесет им пользы. Только 5 пациентов из 100 (1 из 20) получат пользу от приема препарата; таким образом, необходимо пролечить 20 пациентов, чтобы 1 получил пользу, и ЧБНЛ будет равняться 20. ЧБНЛ можно попросту вычислить как величину, обратную абсолютному снижению риска; если абсолютное снижение риска составляет 5% (0,05), то ЧБНЛ = 1/0,05 = 20. ЧБНЛ также можно рассчитать для побочных эффектов, в этом случае его иногда называют индексом потенциального вреда (ИПВ).
Важно отметить, что ЧБНЛ основывается на изменениях абсолютного риска; оно не может быть вычислено исходя из изменений относительного риска. Относительный риск является пропорциональной разницей между двумя уровнями риска. Например, препарат, который снижает смертность с 10% до 5%, уменьшает абсолютную смертность на 5%, а относительную смертность – на 50% (то есть, 5%-ный коэффициент смертности означает на 50% меньше смертей, чем 10%-ный коэффициент смертности). Чаще всего польза представлена в литературе как относительное, а не абсолютное сокращение риска, поскольку так препарат выглядит более эффективным (в предыдущем примере снижение смертности на 50% звучит гораздо лучше, чем снижение на 5%). Побочные эффекты, наоборот, как правило, представляют в виде абсолютного увеличения риска, поскольку так препарат кажется безопаснее. Например, если препарат увеличивает частоту кровотечений с 0,1% до 1%, скорее всего, это увеличение будет представлено как 0,9%, а не 1000%.
Здравый смысл и предостережения
|
При определении соотношения ЧБНЛ и ИПВ важно оценивать величину конкретных пользы и вреда. Например, назначение препарата, который оказывает вреда намного больше, чем пользы, может быть оправдано, если этот вред незначительный (например, обратимый, умеренный), а польза – существенная (например, предотвращение смертности или заболеваемости). В любом случае, лучше всего опираться на пациент-ориентированные результаты.
На данный момент все чаще используется генетическое профилирование для идентификации подгрупп пациентов, которые более восприимчивы к лечебным и побочным эффектам некоторых лекарственных препаратов. Например, при раке молочной железы можно провести анализ на наличие генетического маркера HER2, который прогнозирует ответ на конкретные химиотерапевтические препараты. Пациентов с ВИЧ/СПИДом можно обследовать на наличие аллеля HLA-B*57:01, который определяет гиперчувствительность к абакавиру, снижая количество случаев реакции гиперчувствительности и, таким образом, увеличивая ИПВ. Генетические вариации различных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, помогают определить ответ пациентов на препараты (см. Фармакогенетика), а также часто влияют на вероятность полезного и/или вредного воздействия.
Терапевтический индекс
Одной из целей разработок лекарственного препарата является обеспечение большой разницы между дозой, которая дает лечебный эффект, и дозой, которая вызывает побочные эффекты. Большая разница называется широким терапевтическим индексом, терапевтическим соотношением или терапевтическим окном. Если терапевтический индекс узкий (например, < 2), факторы, которые, как правило, являются клинически несущественными (например, взаимодействие лекарственных препаратов с пищей, межлекарственное взаимодействие, небольшие ошибки в дозировке) могут иметь вредные клинические эффекты. Например, варфарин имеет узкий терапевтический индекс и взаимодействует со многими препаратами и пищевыми продуктами. Недостаточная антикоагуляция при лечении антикоагулянтами повышает риск осложнений (например, увеличивает риск инсульта при фибрилляции предсердий), в то время как чрезмерная антикоагуляция повышает риск кровотечения.
