Фармакокинетика у пожилых пациентов

Несмотря на возрастное снижение площади поверхности тонкой кишки, замедление эвакуации из желудка и увеличение pH желудочного сока, изменения всасывания препарата клинически несущественны для большинства лекарственных препаратов. Одним из клинически значимых исключений является карбонат кальция, для оптимального всасывания которого требуется кислая среда. Следовательно, повышение уровня рН желудочного сока, которое может быть следствием возрастных изменений (таких как атрофический гастрит) или приема лекарств (например, ингибиторов протонного насоса), может привести к снижению усвоения кальция и повышению риска возникновения запора. Таким образом, в случае пожилых пациентов следует принимать соли кальция (например, цитрат кальция), легче растворяющиеся в менее кислой среде. Другим подтверждением измененной абсорбции при повышении уровня pH желудочного сока является досрочное выведение лекарственных форм, покрытых кишечнорастворимой оболочкой (например, аспирин с кишечнорастворимой оболочкой, эристромицин с кишечнорастворимой оболочкой), что повышает риск побочных эффектов для желудочно-кишечного тракта. Возрастное замедление желудочно-кишечной моторики или прием антихолинергических препаратов может продлить движение препаратов через желудок в тонкую кишку. У препаратов, абсорбирующихся в верхнем отделе тонкой кишки, таких как ацетаминофен, замедление моторики желудочно-кишечного тракта может отсрочить всасывание и начало действия и уменьшить пиковые концентрации препарата и фармакологические эффекты.

С возрастом количество жировой ткани значительно увеличивается, а общее содержание воды снижается. Увеличение количества жировых клеток приводит к возрастанию объема распределения липофильных препаратов (например, диазепама, хлордиазепоксида) и может значительно увеличить период полувыведения.

С возрастом уровень сывороточного альбумина уменьшается, а альфа-1-кислого гликопротеина увеличивается, но клинический эффект этих изменений на связывание препаратов в сыворотке варьируется в зависимости от типа препарата. У пациентов с острыми расстройствами или нарушением питания быстрое снижение содержания альбумина в сыворотке крови может усиливать фармакологический эффект препарата за счет возрастания концентрации его несвязанной (свободной) фракции в крови. Фенитоин и варфарин являются примерами лекарственных препаратов, с высокой степенью связывания с белками, с повышенным риском токсического эффекта при уменьшении уровня сывороточного альбумина.

С возрастом печеночный метаболизм, осуществляемый через цитохром Р-450, для многих препаратов ослабевает. Для препаратов со сниженным печеночным метаболизмом клиренс (см. таблицу Влияние механизмов старения на метаболизм и элиминацию некоторых препаратов [Effect of Aging on Metabolism and Elimination of Some Drugs]), как правило, снижается на 30–40%. Теоретически поддерживающие дозы препарата следует уменьшить именно на этот процент; однако учитывая, что скорость метаболизма лекарственных препаратов у конкретного человека весьма различается, коррекции дозировки должны быть индивидуализированы.

Клиренс препаратов, метаболизируемых реакциями I фазы (окисление, восстановление, гидролиз — см. таблицу Общие вещества, взаимодействующие с ферментами цитохрома Р-450 [Common Substances That Interact With Cytochrome P-450 Enzymes]), у пожилых пациентов с большей вероятностью увеличится. Как правило, возраст слабо влияет на клиренс лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется путем конъюгации и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (реакции II фазы).

Метаболизм при первом прохождении (метаболизм, как правило в печени, происходит до поступления препарата в систему кровообращения) также изменяется при старении, уменьшаясь в возрасте после 40 лет примерно на 1% в год. Таким образом, при приеме пероральным способом данной дозы у пожилых пациентов концентрации лекарственного препарата в крови могут оказаться более высокими. Важными примерами препаратов с более высоким риском токсических эффектов из-за возрастного снижения метаболизма первого прохождения являются нитраты, пропранолол, фенобарбитал и нифедипин.

Другие факторы также могут влиять на печеночный метаболизм принимаемых лекарств, включая курение, снижение печеночного кровотока у пациентов с сердечной недостаточностью, а также прием лекарств, стимулирующих или ингибирующих метаболические ферменты цитохрома Р-450.

Одним из наиболее важных фармакокинетических изменений, связанных со старением, служит снижение почечной элиминации препаратов. После 40 лет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) уменьшается в среднем на 8 мл/мин/1,73 м.²/десятилетие (0,1 мл/сек/м²/десятилетие); однако возрастное снижение существенно варьирует от человека к человеку. Уровни креатинина в сыворотке часто остаются нормальными, несмотря на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), поскольку у людей пожилого возраста, как правило, по сравнению с более молодыми взрослыми людьми снижены мышечная масса и общая физическая активность, поэтому синтез креатинина также снижен. Сохранение уровней креатинина в сыворотке крови нормальными может ввести врачей в заблуждение, и они будут предполагать, что такие уровни свидетельствуют о нормальной функции почек. Параллельно ослаблению клубочковой фильтрации с возрастом снижается канальцевая секреция.

Эти изменения уменьшают почечную элиминацию многих препаратов (см. таблицу Влияние механизмов старения на метаболизм и элиминацию некоторых препаратов [Effect of Aging on Metabolism and Elimination of Some Drugs]). Клинические проявления зависят от степени нарушения ренальной элиминации, что неизбежно сказывается на системной элиминации и зависит от терапевтического индекса препарата (отношения максимально переносимой дозы к минимальной эффективной дозе). Клиренс креатинина (измеренный или оцененный с помощью компьютерных программ или формулы, такой как уравнение Кокрофта–Гольта [Cockcroft–Gault]—cм. Оценка состояния почек пациента: клиренс креатинина) должен быть использован для уточнения дозировки большинства лекарственных препаратов, выводимых из организма с помощью почек. Для препаратов, выводимых в значительной степени почками, необходимо снизить суточную дозу и/или частоту дозирования. Следует учитывать, что функция почек весьма динамична, и поэтому поддерживающие дозы лекарственных средств может потребоваться корригировать, особенно в случаях, когда пациенты заболевают, или обезвожены, или недавно оправились от обезвоживания.

Клинический калькулятор

Клиренс креатинина (измеренный)

Клинический калькулятор

Определение скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD