Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитическо-уремический синдром, как и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), представляет собой неиммунологическое разрушение тромбоцитов. Повреждение эндотелия является распространенным явлением. Оголенные тромбоциты и фибрин накапливаются в нескольких мелких сосудах и повреждают проходящие тромбоциты и эритроциты, вызывая значительную тромбоцитопению и анемию (механическую гемолитическую анемию). Тромбоциты также потребляются внутри нескольких небольших тромбов, содействуя тромбоцитопении.

Во многих органах развиваются тромбы с участием фактора фон Виллебранда (ФВ), локализованные преимущественно в артериокапиллярных соединениях, что описывается как тромботическая микроангиопатия. Вероятнее всего, будут затронуты мозг, сердце и особенно почки. Микротромбы не содержат эритроцитов или фибрина (в отличие от тромбов, образующихся при диссеминированном внутрисосудистом свертывании) и не вызывают гранулоцитарной инфильтрации стенки сосуда, характерной для васкулита. Тромбозы крупных сосудов редки

Чаще всего наблюдается у детей и причиной является

• Острая инфекция

Наиболее часто (около 90% случаев) инфекция сопровождается геморрагическим колитом, возникающим в результате действия Шиги ‒ токсина, продуцируемого бактериями (например, Escherichia coli O157: H7 или некоторыми штаммами Shigella dysenteriae). Иногда причиной является пневмококковая инфекция или редко – ВИЧ-инфекция. У детей с ГУС, вызванным острой инфекцией, часто встречается активация системы комплемента.

Незначительная часть случаев связана не с инфекцией, а с

• Мутации системы комплемента: эти мутации связаны с генами, контролирующими белки комплемента или факторы комплемента, но иногда от приобретенных аутоантител к определенным факторам комплемента. Врожденные нарушения комплемента могут также увеличить риск ГУС после инфекции.

Дети с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), связанным с Shiga токсином, обычно имеют продрому в виде рвоты, болей в животе и диареи (часто кровавой) и, согласно анамнезу, часто подвергались инфицированию. Пациенты с пневмококковым ГУС обычно имеют проявления пневмонии, менингита или сепсиса. Лихорадка обычно не встречается. Примерно через неделю продромального периода проявляются симптомы гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек.

ГУС вследствие мутаций фактора комплемента обычно не имеет инфекционного продрома, но может усугубляться инфекцией.

Проявления ишемии развиваются с различной степенью тяжести в нескольких органах. Неврологические проявления встречаются примерно у четверти пациентов и включают слабость, спутанность сознания и судороги. Повреждение почек может привести к гематурии, уменьшенному мочеиспусканию или анурии и/или гипертонии. Несмотря на тромбоцитопению, пурпура и явное кровотечение встречаются редко, хотя ишемия желудочно-кишечного тракта может вызывать выраженный геморрагический колит с болями в животе, тошнотой, рвотой и кровавой диареей. Вовлечение сердца в патологический процесс может стать причиной аритмий.

• Полный анализ крови (ОАК) с тромбоцитами, мазок периферической крови, прямой антиглобулиновый тест (Кумбса), ЛДГ, протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), фибриноген

• Исключение других тромбоцитопенических заболеваний

Гемолитико-уремический синдром подозревают у пациентов с характерными симптомами, тромбоцитопенией, микроангиопатической анемией и признаками острого поражения почек.

При подозрении на заболевание необходимо провести общий анализ мочи, исследование мазка периферической крови и количества ретикулоцитов, уровня сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гаптоглобина, оценку функции почек, уровня сывороточного билирубина (прямого и непрямого), ПВ, ЧТВ, фибриногена и прямой антиглобулиновый тест.

Исследование уровней ферментной активности ADAMTS13 может быть также полезным. Активность ADAMTS13 при ТТП низкая, но обычно не снижается при ГУС. Этот фермент представляет собой протеиназу плазмы, которая расщепляет фактор Виллебранда; дефицит вызывает тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTП), а снижение уровней активности ADAMTS13 может помочь отличить нетипичные случаи TTП от ГУС.

Лекарственно-индуцированная тромботическая микроангиопатия, которая сходна с тромботической микроангиопатией ГУС, может быть вызвана рядом лекарственных препаратов, включая хинин, циклоспорин, такролимус и противораковые химиотерапевтические препараты (например, митомицин С, гемцитабин). Считается, что в большинстве случаев лекарственные препараты повреждают мелкие сосуды и вызывают формирование микротромбов. При лекарственно-индуцированной тромботической микроангиопатии уровни ADAMTS13 всегда нормальны, и пациенты не реагируют на плазмаферез, кортикостероиды или ингибирование комплемента.

Диагноз ГУС можно предположить по следующим признакам

• Тромбоцитопения и анемия

• Фрагментированные эритроциты в мазке периферической крови свидетельствуют о микроангиопатическом гемолизе (шизоциты: шлемовидные эритроциты, треугольные эритроциты, деформированные эритроциты — см. фото Шизоциты)

• Наличие признаков гемолиза (снижение уровня гемоглобина, полихромазия, повышенное количество ретикулоцитов, повышенный уровень ЛДГ и билирубина, снижение гаптоглобина)

• Отрицательный результат прямого антиглобулинового теста;

• Отсутствия приема медикаментов, которые могут стать причиной тромботической микроангиопатии

• Нормальная активность ADAMTS13

• Поддерживающая терапия, часто включая гемодиализ

• Для случаев, связанных с нарушением регуляции комплемента, иногда экулизумаб, равулизумаб или пегцетакоплан

Типичный, связанный с диареей гемолитико-уретический синдром у детей, вызванный энтерогеморрагической инфекцией, обычно самопроизвольно прекращается и лечится с помощью поддерживающей терапии, антибиотики не применяются. Более половины пациентов нуждаются в почечном диализе, в этом случае обычно назначаются экулизумаб или равулизумаб. В отличии от тромботической тромбоцитопенической пурпуры, не используют замещение плазмы и кортикостероиды.

У пациентов с ГУС, вызванным нарушением регуляции комплемента (включая большинство детей), ингибирование комплемента с помощью экулизумаба, равулизумаба или пегцетакоплана часто может обратить вспять почечную недостаточность (1). (Иптакопан, другой пероральный ингибитор фактора комплемента B, еще не изучен при этом состоянии). Дети с известным или предполагаемым наследственным дефицитом комплемент- регулирующих белков, таких как фактор H, особенно склонны реагировать на экулизумаб или равулизумаб, или, предположительно, на пегцетакоплан.

У пациентов без диагностированного дефицита фактора комплемента прием препаратов, ингибирующих комплемент, обычно можно прекратить, когда исчезнут признаки активности заболевания.