Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или вазомпазму мелких сосудов. Симптомы и признаки могут включать головную боль (глазная мигрень), парестезии, кровотечение, эритромелалгию или ишемию пальцев. Диагноз основывается на количестве изолированных тромбоцитов > 450 000/мкл (> 450 × 10/л), нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита при наличии адекватных запасов железа, а также при отсутствии признаков миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестройки гена ) или реактивных расстройств, которые могли бы вызвать тромбоцитоз. Большинству пациентов без симптомов лечение не требуется. Наличие экстремального тромбоцитоз (количество тромбоцитов > 1 500 000 мкл [> 1 500 000 × 10/л]) может увеличить риск кровотечения. Не существует корреляции между количеством тромбоцитов и риском развития макрососудистых тромбозов.
(См. также Обзор миелопролиферативных новообразований [Overview of Myeloproliferative Neoplasms]).
Этиология эссенциальной тромбоцитемии
Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Эссенциальная тромбоцитемия обычно возникает после 50 лет, чаще у женщин.
Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR). CALR мутации обычно бывают 2 типов, называемых типом 1 и типом 2. Пациенты с мутациями CALR, как правило, имеют более высокое количество тромбоцитов, чем пациенты с мутациями JAK2 (1).
Некоторые пациенты имеют приобретенную соматическую мутацию в гене рецептора тромбопоэтина (MPL).
Справочные материалы по этиологии
1. Tefferi A, Wassie EA, Guglielmelli P, et al. Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121-E124. doi:10.1002/ajh.23743
Патофизиология эссенциального тромбоцитоза
Тромбоцитемия может привести к:
Микрососудистые окклюзии
Тромбозу крупных сосудов
Кровотечение
Микрососудистые окклюзии часто поражают маленькие сосуды в дистальных областях конечностей (вызывая эритромиалгию), глаза (вызывая глазную мигрень), или центральную нервную систему (вызывая переходящие ишемические атаки). Не у всех пациентов наблюдаются микрососудистые симптомы даже при высоком количестве тромбоцитов.
Неясно, увеличивается ли риск тромбоза крупных сосудов, приводящего к тромбозу глубоких вен или легочной эмболии, при эссенциальной тромбоцитемии, особенно потому, что тромбоциты первично вовлечены в патогенез артериального тромбоза и нет никакой корреляции между количество тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов. Тромбоз крупных сосудов чаще встречается у пациентов с истинной скрытой полицитемией, и у этих пациентов, особенно женщин, может быть ошибочно диагностирована эссенциальная тромбоцитемия.
Кровотечение более вероятно при выраженном тромбоцитозе (т. е. около 1,5 миллиона тромбоцитов/мкл [1500 × 109/л]); это связано с приобретенным дефицитом фактора фон Виллебранда, вызванным тем, что тромбоциты адсорбируют и протеолизируют высокомолекулярные мультимеры фон Виллебранда, вызывая приобретенный синдром фон Виллебранда 2 типа.
Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии
К частым симптомам относятся:
Кровоподтеки и кровоизлияния
Глазная мигрень
Парестезии кистей и стоп (проявляющиеся эритромелалгией)
Неврологические нарушения
Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако серьезное кровотечение может возникнуть у небольшого процента пациентов с выраженным тромбоцитозом.
Эритромелалгия (жгучая боль в кистях и стопа, которая сопровождается ощущением тепла, эритемы, иногда может наблюдаться ишемия пальцев с язвами.
Транзиторные ишемические атаки вызывают неврологический дефицит в зависимости от того, какая часть мозга поражена.
Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии. Значительная спленомегалия должна предполагать другое миелопролиферативное новообразование или причину увеличения селезенки, которая не имеет прямого отношения к повышению числа тромбоцитов.
Диагностика эссенциального тромбоцитоза
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Исключение причин вторичного тромбоцитоза и других миелопролиферативных новообразований
Цитогенетические исследования
JAK2 мутация и, если она отрицательная, анализ мутаций CALR или MPL
Редко аспирация костного мозга и биопсия
Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения и ее следует предполагать у пациентов, у которых исключены распространенные реактивные причины тромбоцитемии и другие миелопрофилеративные патологии.
При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию следует провести общий анализ крови (ОАК) с микроскопическим исследованием мазка крови, и (поскольку тромбоцитоз может быть вызван дефицитом железа) исследования, связанные с содержанием железа.
При эссенциальной тромбоцитемии количество тромбоцитов > 450 000/мкл (> 450 × 109/л), но может достигать >1 000 000/мкл (> 1000 × 109/л). Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности.
Диагноз подтверждается нормальным уровнем гематокрита, количеством лейкоцитов, средним объемом эритроцитов (MCV) и исследованием содержания железа, а также отсутствием транслокации BCR-ABL.
В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.
Некоторые миелодиспластические синдромы (например, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом [РАКС-T] и 5q-синдром) могут сопровождаться повышением количества тромбоцитов. При определении цитопении, следует выяснить, нет ли миелодиспластического синдрома.
Необходимо провести генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F (путем секвенирования следующего поколения [NGS] или количественной полимеразной цепной реакции), а также анализ на BCR-ABL для исключения хронического миелолейкоза (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 V617F и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. У некоторых пациентов тесты на все три мутации отрицательные; многие имеют редкие варианты драйверных мутаций миелопролиферативных новообразований, а у других мутации зародышевой линии в генах MPL или JAK2. Пациенты, которые не имеют мутаций в генах JAK2 V617F, CALR или MPL (называемые "тройными негативными"), встречаются редко.
Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%. Количественная аллельная нагрузка мутаций > 50% указывает на истинную полицитемию или первичный миелофиброз. Тем не менее уровень < 50% при количественном определении аллельной нагрузки не исключает истинную полицитемию или первичный миелофиброз, потому что эти два расстройства могут проявляться только тромбоцитозом, и при истинной полицитемии (особенно у женщин) увеличение объема плазмы может маскировать увеличение объема эритроцитарной массы. Кроме того, примерно у 25% пациентов (в основном женщин), у которых первоначально была диагностирована эссенциальная тромбоцитемия, со временем (около 12 лет) происходит трансформация в явную истинную полицитемию, что приводит к увеличению гематокрита и увеличению уровня аллельной нагрузкиJAK2V617F.
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии (1). Количество аллелей обычно составляет > 50% при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе.
Справочные материалы по диагностике
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018; 8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054-
Лечение эссенциального тромбоцитоза
Иногда аспирин
Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, пегилированный интерферон, анагрелид)
Иногда – тромбоцитоферез
Редко цитотоксические препараты, такие как гидроксимочевина
Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток
Аспирина в дозе 81 мг перорально один раз в день обычно достаточно при легких вазомоторных симптомах (например, головной боли, легкой пальцевой ишемии, эритромелалгии) у пациентов с низким риском (без сердечно-сосудистых заболеваний), у которых нет мутации JAK2, но при необходимости может быть использована более высокая доза. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов.
Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR. Считается, что у женщины с эссенциальной тромбоцитемией, чаще регистрируется потеря плода в первом триместре беременности.
Бессимптомные пациенты, которые злоупотребляют табаком или имеют сердечно-сосудистые заболевания или сердечно-сосудистые факторы риска, также лечатся аспирином. Использование аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска у пациентов старше 65 лет связано с неприемлемой частотой побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных кровотечений. Нет никаких доказательств того, что терапия аспирином полезна пациентам старше 65 лет без симптомов.
Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом фон Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов. Функцию тромбоцитов можно оценить путем измерения активности кофактора ристоцетина.
Ингибиторы JAK2, такие как руксолитиниб, могут быть эффективны для лечения эссенциальной тромбоцитемии.
Аллогенная трансплантация стволовых клеток редко используется при эссенциальной тромбоцитемии, но она может быть эффективна при трансформации тромбоцитемии в острый лейкоз.
Снижение количества тромбоцитов
Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:
Факторы сердечно-сосудистого риска
Транзиторными ишемическими атаками
Курение табака
Значительное кровотечение
Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина
Иногда тяжелая мигрень
Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость.
К препаратам, которые снижают уровень тромбоцитов, относятся анагрелид, интерферон альфа-2b и гидроксимочевина.
Гидроксимочевина, которая когда-то считалась препаратом выбора для терапии эссенциальной тромбоцитемии, не приносит пользы и является миелотоксичной при длительном применении.
Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с ее применением и сопутствующим мониторингом, и ни в коем случае ее нельзя применчять длительно. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается < 4000/мкл (< 4 × 109/л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком быстрая отмена гидроксимочевины может привести к быстрому восстановлению очень высоких уровней тромбоцитов и циклированию тромбоцитов.
Поскольку анагрелид и гидроксимочевина проникают через плаценту, их не применяют во время беременности; при необходимости беременным женщинам можно применять пегилированный интерферон альфа-2а.
Анагрелид необходимо с осторожностью использовать у пожилых пациентов из-за его влияния на сердечно-сосудистую систему (например, сердцебиение, аритмии) и почки (например, задержка жидкости, почечная недостаточность).
При условии неэффективности средств для мигрени, самой безопасной терапевтической стратегией для лечения мигрени является применение интерферона.
Руксолитиниб, добавленный к наилучшей доступной терапии, может быть эффективен при эссенциальной тромбоцитемии, но в единственном клиническом исследовании, исследовании MAJIC, были допущены нарушения из-за использования непозволительно высоких доз руксолитиниба у пациентов с частично пролеченной эссенциальной тромбоцитемией (1).
Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.
Справочные материалы по лечению
1. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3534-3544. doi:10.1200/JCO.22.01935
Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе
Продолжительность жизни практически нормальная. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное.
Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у < 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины.
У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.
Пациенты с эссенциальной тромбоцитемией с отрицательным результатом на все 3 мутации (JAK2 V617F, CALR, MPL) встречаются редко и имеют хороший прогноз.
Основные положения
Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.
Пациенты подвержены риску микрососудистого тромбоза и кровоизлияния.
Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.
Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).
Пациентам с выраженным тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение для контроля количества тромбоцитов; такие меры включают пегилированный интерферон альфа, гидроксимочевину, анагрелид, руксолитиниб и тромбоцитарферез.
