Os antipsicóticos são divididos em antipsicóticos convencionais e antipsicóticos de 2ª geração (ASG), com base em sua atividade e afinidade com receptores específicos dos neurotransmissores. ASG podem oferecer algumas vantagens, tanto em termos de eficácia ligeiramente maior (embora evidências recentes coloquem em dúvida a vantagem dos ASG como classe) quanto em termos de menor probabilidade de distúrbios de movimentos involuntários e efeitos adversos relacionados.
Resultados recentes sugerem que antipsicóticos mais modernos com novas ações — a saber, aminas traço e agonistas muscarínicos — podem se tornar disponíveis. Atualmente, os ASGs compreendem cerca de 95% dos antipsicóticos prescritos nos Estados Unidos. Contudo, o risco de síndrome metabólica (excesso de gordura abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão) é maior com os ASG do que com os antipsicóticos convencionais. Vários antipsicóticos de ambas as classes podem causar a síndrome do QT longo e essencialmente aumentam o risco de arritmias fatais; esses fármacos incluem tioridazina, haloperidol, olanzapina, risperidona e ziprasidona.
Antipsicóticos convencionais
Antipsicóticos convencionais (ver tabela Antipsicóticos convencionais) agem primariamente bloqueando o receptor de dopamina 2 (bloqueadores da dopamina 2).
Os antipsicóticos convencionais podem ser classificados como de potência alta, intermediária ou baixa. Os antipsicóticos de alta potência têm afinidade alta pelos receptores de dopamina e menos afinidade pelos receptores alfa-adrenérgicos e muscarínicos. Os antipsicóticos de baixa potência, que são raramente utilizados, têm menos afinidade pelos receptores de dopamina e afinidade relativamente maior pelos receptores alfa-adrenérgicos, muscarínicos e de histamina.
Diferentes fármacos estão disponíveis em comprimidos, soluções e preparações intramusculares de curta e longa duração. Um fármaco específico é principalmente selecionada com base em:
Perfil de efeitos adversos
Via exigida de administração
Resposta anterior do paciente ao fármaco
Antipsicóticos convencionais podem causar efeitos adversos particularmente alguns relacionados com cognição e movimentos extrapiramidais (p. ex., distonia, tremor e/ou discinesia tardia).
Cerca de 30% dos pacientes com esquizofrenia não respondem aos antipsicóticos convencionais. Eles podem responder à clozapina, um ASG.
Antipsicóticos convencionais
Fármaco | Dose diária (faixa terapêutica)* | Dose adulta habitual | Comentários |
|---|---|---|---|
Clorpromazina†,‡ | 30–800 mg | 400 mg por via oral ao deitar | Fármaco prototípico de baixa potência, o primeiro antipsicótico Também disponível como supositório retal |
Tioridazina‡ | 150–800 mg | 400 mg por via oral ao deitar | Única fármaco com máximo absoluto (800 mg por dia) causa retinopatia pigmentar em doses mais altas e possui efeito anticolinérgico significativo Aviso acrescentado à bula sobre o prolongamento do QTc |
Trifluoperazina†,‡ | 2–40 mg | 10 mg por via oral ao deitar | — |
Flufenazina†,‡ | 0,5–40 mg | 7,5 mg por via oral ao deitar | Também disponível como decanoato e enantato de flufenazina, que são formas de depósito IM (não estão disponíveis os equivalentes da dose) |
Perfenazina†,‡ | 12–64 mg | 16 mg por via oral ao deitar | — |
Loxapina | 20–250 mg | 60 mg por via oral ao deitar | Tem afinidade por receptores de dopamina 2 e 5-hidroxitriptamina (serotonina)-2 |
Molindona | 15–225 mg | 60 mg por via oral ao deitar | Possivelmente associada com redução de peso |
Tiotixeno†,‡ | 8–60 mg | 10 mg por via oral ao deitar | Tem alta incidência de acatisia |
Haloperidol†,‡ | 1–15 mg | 8 mg por via oral ao deitar | Fármaco de alta potência prototípica Disponível na forma de decanoato de haloperidol, como depósito IM Acatisia e outros SEP comuns |
Pimozida | 1–10 mg | 3 mg por via oral ao deitar | Aprovada apenas para a síndrome de Tourette |
*Os esquemas de dosagem recomendados atualmente para agentes psicóticos convencionais são iniciar no limite inferior dos valores apresentados e titular gradualmente para dose única; recomenda-se ingestão ao deitar. Não há evidências de que o escalonamento rápido da dose seja mais efetivo. | |||
†Disponíveis na forma intramuscular (IM) para tratamento agudo. | |||
‡Disponíveis como concentrado oral. | |||
SEP = sintomas extrapiramidais; QTc = Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca. | |||
Antipsicóticos de segunda geração
Cerca de 95% de todos os antipsicóticos prescritos nos Estados Unidos são ASGs.
Bloqueiam os receptores de dopamina de maneira mais seletiva do que os antipsicóticos convencionais, diminuindo a probabilidade de efeitos adversos extrapiramidais (motores). Maior ligação aos receptores serotoninérgicos pode contribuir para as ações antipsicóticas nos sintomas positivos e os benefícios dos efeitos adversos dos ASGs.
ASGs também fazem o seguinte:
Tendem a aliviar os sintomas positivos
Podem diminuir os sintomas negativos em extensão maior que os antipsicóticos convencionais (embora tais diferenças tenham sido questionadas)
Podem causar menos embotamento cognitivo
Têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (incluindo risco muito mais baixo de discinesia tardia)
Aumentam levemente ou não aumentam a prolactina (exceto a risperidona, que eleva a prolactina tanto quanto os antipsicóticos convencionais)
Podem causar síndrome metabólica, com resistência à insulina, ganho ponderal e hipertensão arterial.
ASGs podem parecer diminuir os sintomas negativos porque é menos provável que tenham efeitos adversos parkinsonianos do que os antipsicóticos convencionais.
A clozapina, o primeiro ASG, é o único ASG que demonstrou ser eficaz em até 50% dos pacientes resistentes aos antipsicóticos convencionais. A clozapina reduz os sintomas negativos, reduz a probabilidade de suicídio, produz pouco ou nenhum efeito adverso motor e tem risco mínimo de causar discinesia tardia, mas produz outros efeitos colaterais, como sedação, hipotensão, taquicardia, ganho ponderal, diabetes tipo 2 e aumento na salivação. Também pode ocorrer convulsão proporcional à dose. O efeito adverso mais sério é a agranulocitose, que pode ocorrer em cerca de 1% dos pacientes. Por conseguinte, monitoramento frequente dos glóbulos brancos (feitos semanalmente durante os 6 primeiros meses, depois a cada duas semanas, e então uma vez por mês depois de um ano) é necessário nos Estados Unidos, e a clozapina é, geralmente, reservada para pacientes que responderam inadequadamente a outros fármacos.
Os novos ASGs (ver tabela Antipsicóticos de segunda geração) fornecem alguns dos benefícios da clozapina, porém sem o risco de agranulocitose, e costumam ser preferidos aos antipsicóticos convencionais para o tratamento de episódios agudos e para prevenir a recorrência. Entretanto, em um grande ensaio clínico controlado de longo prazo, a melhora dos sintomas utilizando 4 ASG (olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona) não foi maior do que com a perfenazina, um antipsicótico convencional com efeitos anticolinérgicos. Em um estudo de acompanhamento, os pacientes que abandonaram o estudo prematuramente foram alocados aleatoriamente para um dos outros 3 ASG ou para clozapina; esse estudo demonstrou clara vantagem para a clozapina em relação aos outros ASG. Dessa forma, a clozapina parece ser o único tratamento eficaz para pacientes que não responderam com antipsicótico convencional ou ASG. Todavia, a clozapina continua subutilizada, provavelmente, em decorrência da baixa tolerabilidade e da necessidade de monitoramento sanguíneo continuado.
A lumateperona é o ASG mais recente para o tratamento da esquizofrenia em adultos. Parece melhorar a função psicossocial com menos efeitos colaterais metabólicos e motores. Não deve ser utilizada em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, nos quais acarreta maior risco de morte. Outros efeitos colaterais são sedação e xerostomia.
Antipsicóticos de segunda geração*
Fármaco | Faixa de dosagem | Dose adulta habitual | Comentários† |
|---|---|---|---|
Aripiprazol | 10–30 mg por via oral | 15 mg por via oral | Agonista parcial do receptor de dopamina-2 Baixo risco da síndrome metabólica |
Asenapina | 5–10 mg duas vezes ao dia, por via sublingual, duas vezes ao dia | 10 mg duas vezes ao dia, por via sublingual | Administrado por via sublingual sem que nenhum alimento seja consumido durante 10 minutos depois disso (o comprimido não deve ser engolido) |
Brexpiprazol | 2–4 mg por via oral | 2–4 mg por via oral | Agonista parcial do receptor de dopamina-2 Baixo risco da síndrome metabólica Ajuda na depressão maior Titulação da dose com
|
Cariprazina | 1,5–6 mg por via oral | 3–6 mg por via oral | Baixo risco da síndrome metabólica Efeitos colaterais mais comuns: sonolência, mal-estar gástrico Titulação da dose com
|
Clozapina | 150–450 mg por via oral duas vezes ao dia | 400 mg por via oral ao deitar | Primeiro ASG Único que demonstrou eficácia em pacientes não responsivos a outros antipsicóticos São necessárias contagens leucocitárias frequentes em decorrência do risco de agranulocitose Aumento do risco de convulsões e síndrome metabólica |
Iloperidona | 1–12 mg por via oral duas vezes ao dia | 12 mg por via oral uma vez ao dia | Por causa da possível hipotensão ortostática, titulada durante 4 dias quando iniciado |
Lumateperona | 40–60 mg por dia | 42 mg por via oral uma vez ao dia | Provável atividade antagonista nos receptores centrais da serotonina 5-HT2A e atividade antagonista pós-sináptica nos receptores centrais da dopamina D2 Menor risco de efeitos colaterais motores e metabólicos Contraindicado em pacientes idosos com psicose relacionada à demência |
Lurasidona | 40–160 mg por via oral uma vez ao dia | 80 mg por via oral uma vez ao dia | Administrada uma vez ao dia com alimentos Doses mais baixas são administradas em pacientes com insuficiência hepática |
Olanzapina | 10–20 mg por via oral ao deitar | 15 mg por via oral ao deitar | Sonolência, síndrome metabólica e tontura são efeitos colaterais mais comuns |
Paliperidona | 3–12 mg por via oral ao deitar | 6 mg por via oral ao deitar | Metabólito da risperidona Similar à risperidona |
Pimavanserina | 34 mg por dia | 34 mg por via oral ao deitar | Antagonista 5HT2a; foi testado e aprovado para psicose na doença de Parkinson |
Quetiapina | 150–375 mg por via oral duas vezes ao dia Liberação prolongada: 400–800 mg por via oral ao dormir | 200 mg por via oral duas vezes ao dia | Potência baixa, permitindo um amplo intervalo de dosagem Pode causar síndrome metabólica Nenhum efeito anticolinérgico É necessária titulação da dose em razão do antagonismo de receptores alfa 2 A dosagem duas vezes ao dia necessária para a formulação de liberação imediata; liberação prolongada administrada 1 vez ao deitar |
Risperidona | 4–10 mg por via oral ao deitar | 4 mg por via oral ao deitar | Pode causar sintomas extrapiramidais em doses > 6 mg, aumento da prolactina proporcional à dose ou síndrome metabólica |
Ziprasidona | 40–80 mg por via oral duas vezes ao dia | 80 mg por via oral duas vezes ao dia | Inibição da recaptura de serotonina noradrenalina possivelmente com efeitos antidepressivos Meia-vida mais curta entre os fármacos novos Requer duas vezes ao dia com alimento Há forma IM disponível para tratamento agudo Baixo risco da síndrome metabólica |
*Recomenda-se monitoramento para síndrome metabólica e diabetes 2 para essa classe de antipsicóticos. | |||
†Todos os antipsicóticos de segunda geração (ASG) foram associados ao aumento da mortalidade em pacientes idosos com demência. | |||
ASG = antipsicótico de segunda geração. | |||
Os ASG mais novos são muito parecidos em termos de eficácia, mas diferem quanto aos efeitos colaterais; assim, a escolha do fármaco se baseia na resposta individual e em outras características dos fármacos. Por exemplo, a olanzapina, a qual tem taxa de sedação relativamente alta, pode ser prescrita para pacientes com agitação proeminente ou insônia; fármacos menos sedativos devem ser preferidas no caso de pacientes com letargia. Uma tentiva durante 4 a 8 semanas costuma ser necessária para avaliar completamente a eficácia e o perfil dos efeitos adversos. Após a estabilização dos sintomas agudos, o tratamento de manutenção é iniciado, no qual a menor dose que previna a recorrência dos sintomas é utilizada. Aripiprazol, olanzapina e risperidona estão disponíveis na formulação injetável de longa ação.
Ganho de peso, hiperlipidemia e aumento do risco de diabetes 2 são os efeitos adversos principais dos ASG. Portanto, antes que seja iniciado o tratamento com ASG, todos os pacientes devem ser avaliados para fatores de risco, incluindo história pessoal/familiar de diabetes, peso, circunferência abdominal, pressão arterial, glicemia de jejum e perfil lipídico. Aqueles verificados ou considerados em risco significante de síndrome metabólica podem ser mais bem tratados com ziprasidona ou aripiprazol do que com outros ASG. Deve-se fornecer aos pacientes e aos familiares educação a respeito dos sinais e sintomas de diabetes, incluindo poliúria, polidipsia, perda ponderal e cetoacidose diabética (náuseas, vômitos, desidratação, respiração rápida, rebaixamento sensorial). Além disso, aconselhamento nutricional e de atividade física deve ser fornecido para todos os pacientes que iniciam uso de ASG. Todos os pacientes em tratamento com ASG requerem monitoramento periódico de peso, IMC e glicemia de jejum; aqueles que desenvolverem hiperlipidemia ou diabetes tipo 2 devem ser encaminhados para avaliação especializada.
Às vezes, a combinação de um antipsicótico a outro fármaco é benéfica (1). Esses fármacos incluem
Antidepressivos/inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina
Outros antipsicóticos
Lítio
Benzodiazepinas
Novos fármacos experimentais que antagonizam o receptor da dopamina estão sendo pesquisados, como ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 e outras novas substâncias (2).
Antipsicóticos de ação prolongada
Alguns antipsicóticos convencionais estão disponíveis em apresentações de depósito de ação prolongada (ver tabela Antipsicóticos de depósito). Essas preparações são úteis para descartar a não adesão. Elas também podem ajudar pacientes que, em virtude de desorganização, indiferença ou negação da doença, podem não tomar fármacos orais diariamente de maneira confiável.
Fármacos antipsicóticos de depósito
Fármaco* | Dosagem | Nível de pico† |
|---|---|---|
Aripiprazol injetável de ação prolongada | 300–400 mg, a cada mês | 5–7 dias |
Decanoato de flufenazina | 12,5–50 mg, a cada 2–4 semanas | 1 dia |
Enantato de flufenazina | 12,5–50 mg, a cada 1–2 semanas | 2 dias |
Decanoato de haloperidol | 25–150 mg, a cada 28 dias (variação de 3 a 5 semanas é aceitável) | 7 dias |
Pamoato de olanzapina‡ | 210–300 mg, a cada 2 semanas, ou 300–405 mg, a cada 4 semanas | 7 dias |
Paliperidona | 234 mg no dia 1; 156 mg no dia 8; então 117 mg 1 vez ao mês (intervalo de dose de 39–234 mg/mês) começando 5 semanas mais tarde | 13 dias |
Microesferas de risperidona§ | 12,5–50 mg, a cada 2 semanas | 35 dias |
*Administrada intramuscular com técnica de trilha em Z. | ||
†O tempo até o nível de pico após dose única é listado. | ||
‡Pamoato de olanzapina pode causar sedação rara, mas significativa, assim os pacientes devem ser observados durante 3 horas após a injeção. | ||
§Por causa do intervalo de 3 semanas entre a primeira injeção até a concentração sanguínea adequada ser atingida, os pacientes devem manter os antipsicóticos orais por 3 semanas após a primeira injeção. Recomenda-se avaliação da tolerância à risperidona oral antes de se iniciar o tratmento intramuscular. | ||
Efeitos adversos de fármacos antipsicóticos
Antipsicóticos convencionais têm vários efeitos adversos, como sedação, embotamento cognitivo, distonia e rigidez muscular, tremores, aumento dos níveis de prolactina (causando galactorreia) e ganho ponderal e diminuição do limiar convulsivo nos pacientes com convulsões ou em risco de convulsões (para o tratamento dos efeitos adversos, ver tabela Tratamento dos efeitos adversos agudos dos antipsicóticos). A acatisia (inquietação motora) é particularmente desagradável e pode resultar em não adesão; pode ser tratada com propranolol.
Antipsicóticos de segunda geração têm menos probabilidade de causar efeitos adversos extrapiramidais (motores), como discinesia tardia, mas eles podem ocorrer. A síndrome metabólica (excesso de gordura abdominal, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão arterial) é um efeito adverso importante de muitos ASG.
Tratamento dos efeitos adversos agudos dos antipsicóticos
Sintomas | Tratamento | Comentários |
|---|---|---|
Reações de distonia aguda (p. ex., crise oculógira, torcicolo) | Benztropina, 2 mg IV ou IM (pode ser repetida uma vez em 20 minutos) Difenidramina 50 mg IV ou IM a cada 20 minutos, 2 doses | Benztropina, 2 mg por via oral, pode prevenir a distonia quando administrada com um antipsicótico. |
Distonia laríngea | Lorazepam, 4 mg IV em 10 minutos; então, 1–2 mg IV lentamente conforme necessário até 2 doses | Pode ser necessária entubação. |
Acinesia, tremores parkinsonianos graves, bradicinesia | Benztropina, 1–2 mg por via oral duas vezes ao dia Difenidramina, 25–50 mg por via oral 3 vezes ao dia | Em pacientes com acinesia, o antipsicótico pode precisar ser interrompido e um antipsicótico com potência menor pode ser utilizado. |
Acatisia (com outros sintomas extrapiramidais) | Amantadina, 100–150 mg por via oral duas vezes ao dia Benztropina, 1–2 mg por via oral duas vezes ao dia Biperideno, 1–4 mg por via oral duas vezes ao dia Prociclidina, 2,5–10 mg por via oral duas vezes ao dia Propranolol, 10–30 mg por via oral 3 vezes ao dia Triexifenidil, 2–7 mg por via oral duas vezes ao dia ou 1–5 mg por via oral 3 vezes ao dia (ou para a forma de liberação controlada, 2–7 mg duas vezes ao dia) | Deve-se interromper o fármaco causador ou diminuir sua dose. |
Acatisia associada à ansiedade extrema | Lorazepam, 1 mg por via oral, 3 vezes ao dia Clonazepam, 0,5 mg duas vezes ao dia por via oral | — |
A discinesia tardia, é um distúrbio de movimento involuntário caracterizado mais frequentemente por contrações labiais e da língua, movimentos dos dedos, torções dos braços e pernas, ou mais. Para pacientes que tomam antipsicóticos convencionais, a incidência da discinesia tardia é cerca de 5% a cada ano de exposição ao fármaco e a incidência é consideravelmente mais baixa com ASGs. Em torno de 2%, a discinesia tardia é gravemente desfigurante. Em alguns pacientes, a discinesia tardia persiste indefinidamente, mesmo após a interrupção do fármaco. Em razão desse risco, os pacientes que recebem terapia de manutenção de longa duração devem ser avaliados pelo menos a cada 6 meses. Deve-se utilizar instrumentos de classificação, como a Escala de Movimentos Involuntários Anômalos para monitorar de maneira mais precisa as alterações ao longo do tempo. Pacientes com esquizofrenia e que continuam a exigir um fármaco antipsicótico podem ser tratados com clozapina ou a quetiapina, que são ASGs. A valbenazina, um inibidor do transportador de monoamina vesicular 2, foi recém-aprovada para o tratamento da discinesia tardia. A dose inicial é de 40 mg, uma vez ao dia e, na ausência de disfunção hepática, após 1 semana é aumentada para 80 mg, uma vez ao dia. Os efeitos adversos mais importantes são hipersensibilidade, sonolência, prolongamento do QT e parkinsonismo.
A síndrome neuroléptica maligna, uma doença adversa rara mas potencialmente fatal, se caracteriza por rigidez, febre, instabilidade e creatinoquinase elevada.
Escala de movimentos involuntários anormais
Antes ou depois de completar a classificação, os médicos devem observar o seguinte:
| ||
Graduar cada um dos itens a seguir em escala de 0 a 4 com relação à maior gravidade observada:
Os movimentos que ocorrem somente após a ativação merecem 1 ponto a menos que os que ocorrem espontaneamente. | ||
Categoria | Item | Intervalo dos classificações possíveis |
Movimentos faciais e orais | Músculos de expressão facial | 0 1 2 3 4 |
Lábios e área perioral | 0 1 2 3 4 | |
Mandíbula | 0 1 2 3 4 | |
Língua | 0 1 2 3 4 | |
Movimentos das extremidades | Braços | 0 1 2 3 4 |
Pernas | 0 1 2 3 4 | |
Movimentos do tronco | Pescoço, ombros e quadris | 0 1 2 3 4 |
Julgamento global | Gravidade dos movimentos | 0 1 2 3 4 |
Anormais Percepção do paciente em | 0 1 2 3 4 | |
Consciência do paciente dos movimentos anormais (0 = não ciente; 4 = desconforto grave) | 0 1 2 3 4 | |
Adapted from Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976. Copyright 1976 por US Department of Health, Education and Welfare. | ||
Referências sobre antipsicóticos
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
