Complexo da esclerose tuberosa é uma disfunção genética de herança dominante na qual os tumores (geralmente hamartomas) afetam múltiplos órgãos. O diagnóstico requer critérios clínicos específicos e exames de imagem do órgão afetado. O tratamento é sintomático ou, se o tamanho dos tumores do sistema nervoso central está aumentando, tratamento com sirolimus ou everolimo. Deve-se monitorar rotineiramente os pacientes para verificar complicações.
O complexo da esclerose tuberosa (CET) é uma síndrome neurocutânea que ocorre em 1 de 6.000 crianças (1); 85% dos casos envolvem mutações no gene TSC1 (9q34), que controla a produção de hamartina, ou no gene TSC2 (16p13.3), que controla a produção de tuberina. Essas proteínas agem como supressores do crescimento. Se um dos pais tem ET, há 50% de possibilidade de a criança ter a doença. Contudo, novas mutações respondem por dois terços dos casos (1).
Pacientes com complexo da esclerose tuberosa têm tumores ou anormalidades que se manifestam em diferentes idades e em vários órgãos, incluindo
Cérebro
Coração
Olhos
Rins
Pulmões
Pele
Tubérculos no sistema nervoso central (SNC) interrompem os circuitos neurais, causando atraso no desenvolvimento e comprometimento cognitivo e podem provocar convulsões, incluindo espasmos infantis. Às vezes, os tubérculos crescem e causam obstrução do fluxo do LCS dos ventrículos laterais, provocando hidrocefalia unilateral. Às vezes, os tubérculos sofrem degeneração e se transformam em gliomas malignos, particularmente astrocitomas subependimários de células gigantes (ASCGs).
Rabdomiomascardíacos podem às vezes se desenvolver no período pré-natal, causando insuficiência cardíaca em recém-nascidos. Esses rabdomiomas tendem a desaparecer ao longo do tempo e geralmente não causam sintomas mais tarde na infância ou idade adulta.
Tumores renais (angiolipomas) podem se desenvolver em adultos, e doença renal policística pode se manifestar em qualquer idade. A doença renal pode causar hipertensão.
Lesões pulmonares, como linfangioleiomiomatose, podem se desenvolver, especialmente em meninas adolescentes.
Referência
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015. doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Sinais e sintomas do complexo da esclerose tuberosa (CET)
A gravidade das manifestações pode variar significativamente. Lesões cutâneas estão tipicamente presentes.
Lactentes com lesões do sistema nervoso central podem apresentar um tipo de convulsão denominado espasmos infantis. Crianças afetadas também podem ter outros tipos de convulsão, deficiência intelectual, autismo, dificuldades de aprendizado ou problemas de comportamento.
Manchas acrômicas na retina e também hamartomas da retina são comuns e podem ser visíveis à fundoscopia.
Corrosão do esmalte nos dentes permanentes é comum.
Alterações cutâneas incluem
Palidez inicial, manchas semelhantes a folhas secas, que surgem na lactância ou na infância
Angiofibromas na face (adenoma sebáceo), que surgem na infância tardia
Manchas congênitas ásperas (lesões que surgem geralmente no dorso, com a consistência de casca de laranja)
Nódulos subcutâneos
Manchas café com leite
Fibromas subungueais (tumores de Koenen) que podem surgir a qualquer momento na infância ou no início da idade adulta
Manchas em folha de freixo são áreas despigmentadas em > 90% dos pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As áreas têm 1 a 3 cm de comprimento e podem ser mais facilmente vistas sob luz ultravioleta (luz de Wood).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Editado por M Markman e R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras ungueais) em pacientes com complexo da esclerose tuberosa.
© Springer Science+Business Media
Manchas em folha de freixo são áreas despigmentadas em > 90% dos pacientes com complexo da esclerose tuberosa. As áreas têm 1 a 3 cm de comprimento e podem ser mais facilmente vistas sob luz ultravioleta (luz de Wood).
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Editado por M Markman e R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Esta foto mostra angiofibromas (adenoma sebáceo) na face de um paciente com complexo da esclerose tuberosa.
Foto cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.
Os tumores de Koenen são fibromas periungueais e subungueais (pápulas avermelhadas com cor de carne surgindo das dobras ungueais) em pacientes com complexo da esclerose tuberosa.
© Springer Science+Business Media
Diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa (CET)
Critérios clínicos
Identificação das lesões cutâneas
Imagem dos órgãos afetados
Testes de genética molecular
A International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group definiu os critérios maiores e menores para fazer um diagnóstico definitivo ou possível do CET (1) [ver tabela Critérios internacionais para diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa (CET)].
Um diagnóstico definitivo do complexo da esclerose tuberosa de acordo com esses critérios exige um dos seguintes:
A identificação de um mutação patogênica no TSC1 ou TSC2 por testes de genética molecular
Duas características principais ou 1 característica principal com 2 característica menores
Um possível diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa de acordo com esses critérios exige os seguintes:
1 característica maior ou ≥ 2 características menores
Critérios internacionais para diagnóstico do complexo da esclerose tuberosa (CET)
Critério | Comentários |
|---|---|
Principais características* | |
Máculas hipomelanóticas | ≥ 3, pelo menos com 5 mm de diâmetro |
Angiofibromas (adenoma sebáceo) ou placa cefálica fibrosa | ≥ 3 angiofibromas |
Fibromas subungueais/ungueais | ≥ 2 |
Mancha chagrém | — |
Múltiplos hamartomas na retina | — |
Múltiplos tubérculos corticais, linhas de migração radial ou ambos | — |
Nódulos subependimários | ≥ 2 |
— | |
Rabdomioma cardíaco | — |
— | |
Angiomiolipomas† | ≥ 2 |
Características menores* | |
Lesões cutâneas do tipo "confete" | Áreas de hipopigmentação pontilhada, tipicamente nas extremidades |
Corrosão do esmalte dental | ≥ 3 |
Fibromas intraorais | ≥ 2 |
Mancha acrômica na retina | — |
Múltiplos cistos renais | — |
Hamartomas não renais | — |
Lesões ósseas escleróticas | — |
*Um diagnóstico definitivo do complexo de esclerose tuberosa exige um dos seguintes:
Um possível diagnóstico do complexo de esclerose tuberosa exige os seguintes:
| |
† Uma combinação das duas características clínicas principais (linfangioleiomiomatose e angiomiolipoma) sem outras características não atende os critérios para um diagnóstico definitivo. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
O exame físico é feito para avaliar lesões cutâneas típicas. Deve-se fazer fundoscopia para verificar a presença de manchas acrômicas.
Pode-se suspeitar do complexo de esclerose tuberosa (CET) quando a ultrassonografia fetal detecta rabdomiomas cardíacos ou quando ocorrem espasmos infantis.
Manifestações cardíacas ou cranianas podem aparecer na ultrassonografia pré-natal de rotina. Para confirmação diagnóstica de órgãos afetados, são necessários exames de ultrassonografia ou RM.
Exames genéticos específicos já estão disponíveis.
Referência sobre diagnóstico
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Tratamento do complexo de esclerose tuberosa (CET)
Tratamento sintomático
Sirolimo ou everolimo
O tratamento do complexo de esclerose tuberosa é sintomático e específico:
Para convulsões: anticonvulsivantes (especialmente vigabatrina para espasmos infantis) ou, às vezes, cirurgia contra epilepsia
Para lesões cutâneas: podem ser removidas com técnicas abrasivas ou a laser, sirolimus tópico
Para problemas neurocomportamentais: técnicas de conduta comportamental ou medicamentos
Para hipertensão provocada por problemas renais: anti-hipertensivos ou cirurgia para remoção dos tumores em crescimento
Para retardo do desenvolvimento: escola especial ou terapia ocupacional
Para tubérculos do SNC: everolimo ou sirolimo
Embora até agora só estejam aprovados para o tratamento de astrocitomas subependimários de células gigantes, evidências crescentes sugerem que sirolimo e seu derivado, everolimo oral, pode ser utilizado para prevenir e tratar a maioria das complicações do complexo de esclerose tuberosa. Em alguns pacientes, demonstrou-se que esses medicamentos reduzem os tubérculos cerebrais, rabdomiomas cardíacos que são muito grandes para serem ressecados, e lesões faciais e para diminuir as convulsões. Sirolimo tópico pode ser útil nos angiofibromas faciais (1). Estudos utilizando esses medicamentos para essas e outras complicações do CET estão em andamento.
O aconselhamento genético é indicado para adolescentes e adultos na idade de procriação.
Rastreamento de complicações
Todos os pacientes devem ser examinados regularmente para detectar complicações do complexo de esclerose tuberosa precoce. Em geral, realiza-se um dos seguintes:
RM da cabeça para verificar se há complicações intracranianas (p. ex., ASCGs) pelo menos a cada 3 anos
Ultrassonografia renal ou RM do abdome para verificar se há tumores renais a cada 3 anos em crianças em idade escolar e a cada 1 a 2 anos ao longo da vida em adultos afetados
Em meninas ≥ 18 anos, rastreamento à procura de dispneia aos esforços e falta de ar anualmente e TC de alta resolução a cada 5 a 10 anos para verificar a presença de linfangioliomiomatose
Testes neuropsicológicos periódicos e triagem comportamental em crianças para ajudar a planejar o suporte na escola e intervenções comportamentais
Ecocardiografia pelo menos a cada 3 anos em crianças e adolescentes assintomáticos com rabdomiomas cardíacos
Deve-se manter o monitoramento regular até que os rabdomiomas cardíacos tenham regredido.
Monitoramento clínico também é importante e, às vezes, leva a exames mais frequentes. O desenvolvimento de cefaleia, perda de habilidades ou novos tipos de convulsões pode ser causado por degeneração maligna ou crescimento de tubérculos no sistema nervoso central e são indicações para neuroimagem.
Referência sobre tratamento
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Prognóstico do complexo de esclerose tuberosa (CET)
O prognóstico depende da gravidade dos sintomas. Lactentes com sintomas leves geralmente vivem bem e produtivamente a longo prazo, ao passo que os lactentes com sintomas graves podem ter incapacitações graves.
Independentemente da gravidade, a maioria das crianças revela desenvolvimento progressivo e continuado.
Pontos-chave
Complexo da esclerose tuberosa é uma disfunção genética de herança dominante na qual os tumores (geralmente hamartomas) afetam múltiplos órgãos.
As manifestações variam bastante; lesões cutâneas geralmente estão presentes.
Diagnosticar utilizando critérios clínicos, identificação de lesões cutâneas características, exames de imagem dos órgãos afetados e testes de genética molecular.
Tratar de maneira específica os sintomas e as múltiplas complicações.
Considerar everolimo ou sirolimo para tumores malignos e alguns dos tumores benignos.
