A síndrome de Bartler e a síndrome de Giltelman são distúrbios renais recessivos autossômicos caracterizados por anormalidades líquidas, eletrolíticas, urinárias e hormonais, incluindo perda renal de potássio, sódio, cloreto e hidrogênio; hipopotassemia; hiperreninemia e hiperaldosteronismo sem hipertensão; e alcalose metabólica. Os achados incluem anormalidades eletrolíticas, de crescimento e às vezes neuromusculares. O diagnóstico é apontado por medidas de eletrólitos urinários e dosagens hormonais, mas o diagnóstico é normalmente de exclusão. O tratamento consiste em anti-inflamatórios não esteroides (para a síndrome de Bartter) e reposição de eletrólitos.
Fisiopatologia
A síndrome de Bartter e a síndrome de Gitelman mais comum resultam de
Reabsorção de cloreto de sódio desarranjada
Na síndrome de Bartter, o defeito está no ramo ascendente da alça de Henle. Na síndrome de Gitelman, o defeito está no túbulo distal.
Nas duas síndromes, o comprometimento na reabsorção de cloreto de sódio provoca leve depleção de volume, o que leva a maior liberação de renina e aldosterona, resultando em perdas de potássio e hidrogênio. No síndrome de Bartter, há aumento na secreção de prostaglandina, bem como um defeito na concentração urinária por causa do comprometimento na produção de um gradiente de concentração medular. Na síndrome de Gitelman, hipomagnesemia e baixa excreção urinária de cálcio são comuns. Nas duas doenças, a perda de sódio contribui para uma leve e crônica contração do volume plasmático, refletida por pressão arterial baixa, apesar dos níveis elevados de renina e angiotensina.
A apresentação clínica tem aspectos variáveis ( see table Algumas diferenças entre síndrome de Bartter e síndrome de Gitelman).
Algumas diferenças entre síndrome de Bartter e síndrome de Gitelman
Característica | Síndrome de Bartter | Síndrome de Gitelman |
|---|---|---|
Localização do defeito renal | Alça do néfron ascendente (mimetiza os efeitos dos diuréticos de alça) | Túbulo distal (mimetiza os efeitos das tiazidas) |
Excreção urinária de cálcio | Normal ou aumentada, geralmente com nefrocalcinose | Diminuído |
Nível sérico de magnésio | Normal ou diminuído | Diminuído, às vezes muito |
Produção de prostaglandina E2 renal | Aumentado | Normal |
Idade habitual da apresentação | Antes do nascimento a infância, frequentemente com incapacidade intelectual e deficit de crescimento | Final da infância a adulto |
Sintomas neuromusculares (p. ex., espasmos musculares, fraqueza) | Incomum ou leve | Comum |
Etiologia
Ambas as síndromes são geralmente autossômicas recessivas, embora possam ocorrer casos esporádicos e outros tipos de padrões familiares. É importante observar que há uma mutação ligada ao X no gene MAGED2, que pode causar síndrome de Bartter pré-natal grave, que é transitória e desaparece em 1 a 2 anos de vida.
Existem vários genótipos das duas síndromes (ver tabela Subtipos da síndrome de Bartter); genótipos diferentes podem ter manifestações distintas (1).
Subtipos da síndrome de Bartter*
Subtipo | Gene (proteína) † | Idade de início | Características clínicas |
|---|---|---|---|
I | SLC12A1 (NKCC2)† | Pré-natal/neonatal | Polidrâmnio, prematuridade, hipopotassemia/alcalose, poliúria, hipercalciúria, nefrocalcinose |
II | KCNJ1 (ROMK1)† | Pré-natal/neonatal | Similar ao tipo I |
III | CLCNKB (ClC-Kb)† | Início tardio (infância) | Similar ao tipo I, pode ser menos grave Algumas crianças apresentam o fenótipo de Gitelman como ClC-Kb encontrado no túbulo contorcido distal e no túbulo de conexão |
IV | BSND (Barttin)† | Pré-natal/neonatal | Semelhante ao tipo I, nefrocalcinose é menos comum Associada à perda auditiva neurossensorial |
IVb | CLCNKA (ClC-Ka)† e CLCNKB (ClC-Kb)† | Pré-natal/neonatal | Similar ao tipo IV Associada à perda auditiva neurossensorial |
V | CASR (CaSR)† | Início tardio | Fenótipo de Bartter com hormônio paratireoideo intacto baixo/normal, hipocalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose Devido ao ganho de função no CaSR, que pode reduzir a atividade do ROMK e NKCC2 |
* Classificação de Bartter: anormalidades genéticas alteram o transporte de cloreto de sódio e potássio no ramo ascendente espesso da alça do néfron. † Abreviações de proteínas: Barttin = subunidade beta do ClC-Ka e ClC-Kb; CaSR = receptor sensível ao cálcio; ClC-kb = canal de cloreto basolateral, rim, B; ClC-Ka = canal de cloreto basolateral, rim, A; NKCC2 = canal Na-K-2Cl; ADMR = canal de potássio luminal. | |||
Referência sobre etiologia
1. Fulchiero R, Seo-Mayer P: Bartter syndrome and Gitelman syndrome. Pediatr Clin North Am 66(1):121–134, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.010
Sinais e sintomas
A síndrome de Bartter tende a se manifestar no período pré-natal, no lactente ou na infância. A síndrome de Gitelman tende a se manifestar durante o final da infância ou em adultos.
É importante observar que alguns pacientes, especialmente aqueles com síndrome de Gitelman, são assintomáticos e são diagnosticados casualmente após exames de sangue.
A síndrome de Bartter pode manifestar-se na vida intrauterina com restrição ao crescimento e polidrâmnio. Diferentes formas da síndrome de Bartter podem ter manifestações específicas, incluindo perda auditiva, hipocalcemia e nefrocalcinose, dependendo do defeito genético subjacente. Crianças com a síndrome de Bartter, mais do que aquelas com a síndrome de Gitelman, podem nascer prematuramente e apresentar problemas de crescimento e desenvolvimento pós-natal, e algumas crianças têm deficiência intelectual.
A inabilidade de reter potássio, cálcio ou magnésio pode ocasionar fraqueza muscular, espasmos, tetania ou fadiga. Isso é especialmente encontrado na síndrome de Gitelman. Polidipsia, poliúria, desejos por sal e vômitos podem estar presentes nas duas síndromes.
A maioria dos pacientes com síndrome de Bartter ou síndrome de Gitelman tem pressão arterial baixa ou baixa normal e pode apresentar sinais de depleção de volume.
Em geral, nem a síndrome de Bartter nem a síndrome de Gitelman podem levar à insuficiência renal crônica.
Diagnóstico
Níveis dos eletrólitos na urina e no sangue
Exclusão de doenças semelhantes
Exame genético
Deve-se suspeitar dessas síndromes em caso de crianças com sintomas característicos ou anormalidades laboratoriais notadas incidentalmente, como alcalose metabólica e hipopotassemia. Medidas dos eletrólitos urinários revelam níveis elevados de sódio, potássio e cloreto que são inapropriados para o estado euvolêmico ou hipovolêmico do paciente.
O diagnóstico é por exclusão de outras doenças:
Aldosteronismo primário e secundário pode ser diferenciado pela presença de hipertensão e níveis plasmáticos de renina normais ou baixos (ver tabela Distinção entre aldosteronismo primário e secundário).
Ocultação de vômitos ou abuso de laxativos podem, quase sempre, ser diferenciados pelos níveis urinários baixos de cloreto (em geral, < 20 mmol/L).
Ocultação do abuso de diuréticos pode ser diferenciada por níveis urinários baixos de cloreto e análise de urina para diuréticos.
Uma medição do cálcio na urina de 24 hora ou da proporção de cálcio/creatinina urinária pode ajudar a distinguir as duas síndromes; os níveis normalmente são normais, aumentam na síndrome de Bartter e diminuem na síndrome de Gitelman.
O diagnóstico definitivo, incluindo a identificação dos subtipos da doença, é por meio de testes genéticos, que agora estão se tornando amplamente disponíveis.
Filhos de portadores têm 25% de probabilidade de serem afetados por uma forma recessiva, de modo que devem-se examinar irmãos assintomáticos à procura de distúrbios eletrolíticos, principalmente hipopotassemia e alcalose metabólica, bem como hipomagnesemia. Os pais de uma criança afetada podem considerar buscar orientação de um conselheiro genético sobre triagem genética pré-natal e pré-implantação em gestações subsequentes.
Tratamento
Para síndrome de Bartter, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Suplementação de sódio, potássio e magnésio
Como a secreção renal de prostaglandina E2 contribui para a patogênese na síndrome de Bartter, AINEs (p. ex., indometacina oral 0,33 a 1,33 mg/kg, 3 vezes ao dia ou 0,25 a 1 mg/kg 4 vezes ao dia, ibuprofeno 5 a 10 mg/kg 3 vezes ao dia) (1, 2). Também pode-se utilizar inibidores seletivos da ciclo-oxigenase (COX)-2 (p. ex., celecoxibe) em pacientes com síndrome de Bartter. Se forem utilizados inibidores da COX-2, os pacientes devem receber fármacos para suprimir a acidez gástrica (1, 2).
Suplementação de eletrólitos é a base do tratamento. Os esquemas costumam incluir cloreto de sódio, geralmente na dose de 5 a 10 mEq/kg/dia. Além disso, deve-se administrar suplementação de cloreto de potássio, inicialmente entre 1 e 3 mEq/kg/dia. Pacientes com perda de magnésio devem receber sais de magnésio, mas essa terapia pode ser limitada pelo desenvolvimento de diarreia. Alguns sais de magnésio, como aspartato, citrato ou lactato, têm melhor biodisponibilidade. Deve-se evitar uma carga elevada de solutos (como a resultante da suplementação de sódio) em pacientes com defeito na concentração urinária, diabetes insípido nefrogênico secundário ou ambos, pois aquela exacerba a poliúria e a polidipsia resultantes da perda obrigatória de água e pode precipitar uma hipernatremia importante. Em geral, a suplementação de eletrólitos deve tentar manter níveis séricos adequados com flutuação mínima; assim, a dose deve ser distribuída, mas considerando que não deve aumentar significativamente o risco de não adesão.
Embora os diuréticos poupadores de potássio, os inibidores da enzima conversora da angiotensina e os bloqueadores do receptor da angiotensina tenham sido utilizados em alguns pacientes, o consenso atual é de que a eficácia desses tratamentos não está amplamente comprovada (1, 2).
Em geral, não se utilizam diuréticos tiazídicos para o tratamento da hipercalciúria, mas isso pode complicar a suplementação de sódio, o que pode piorar o risco de nefrolitíase e nefrocalcinose.
A otimização nutricional é importante, sobretudo em lactentes e crianças pequenas.
Pode-se considerar hormônios de crescimento exógenos para tratar a baixa estatura.
Referências sobre o tratamento
1. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al: Diagnosis and management of Bartter syndrome: Executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int 99(2):324–335, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.035
2. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al: Diagnosis and management of Bartter syndrome: Consensus and recommendations from the ERKNetWorking Group for Tubular Disorders. 2020. Acessado em 21 de novembro de 2022.
Pontos-chave
As duas síndromes de Bartter e de Gitelman têm reabsorção comprometida de cloreto de sódio, o que provoca uma leve depleção de volume, levando a maior liberação de renina e aldosterona, o que resulta em perdas urinárias de potássio e hidrogênio.
As manifestações variam com base no genótipo, mas o crescimento e desenvolvimento podem ser afetados e anormalidades eletrolíticas podem causar fraqueza muscular, cãibras, espasmos, tetania ou fadiga.
O diagnóstico envolve medição dos níveis séricos e urinários de eletrólitos; testes genéticos estão se tornando cada vez mais disponíveis para confirmar e identificar os subtipos de Bartter.
O tratamento envolve reposição de eletrólitos; para a síndrome de Bartter, também administram-se AINEs.
