É uma doença genética caracterizada por hipofosfatemia, deficiente absorção intestinal de cálcio e raquitismo ou osteomalacia que não responde à vitamina D. É geralmente hereditária. Os sintomas são dores ósseas, fraturas e anormalidades do crescimento. O diagnóstico baseia-se nos níveis séricos de fosfato, fosfatase alcalina e 1,25 di-hidroxivitamina D3. O tratamento é com fosfato oral mais calcitriol; administra-se burosumabe para a hipofosfatemia ligada ao X.
O raquitismo familiar hipofosfatêmico geralmente é uma doença transmitida hereditariamente de modo dominante ligado ao X; podem ocorrer outros raros padrões familiares, mas são mais raros (1).
Casos esporádicos adquiridos são às vezes provocados por tumores mesenquimais benignos que produzem um fator humoral que diminui a reabsorção tubular renal proximal de fosfato (osteomalacia induzida por tumor).
Referência geral
1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004
Fisiopatologia do raquitismo hipofosfatêmico
Há redução da reabsorção de fosfato pelo túbulo renal proximal, resultando em perda renal de fosfato e hipofosfatemia. Esse defeito é decorrente de fatores na circulação chamados fosfatoninas. O princípio da fosfatonina no raquitismo hipofosfatêmico hereditário é FGF-23 (fibroblast growth factor-23). Também há diminuída a absorção intestinal de cálcio e fosfato. A mineralização óssea deficiente é decorrente dos níveis baixos de fosfato e disfunção osteoblástica, em vez de níveis baixos de cálcio e níveis elevados do hormônio paratireoideo (PTH) como ocorre no raquitismo calcipênico ( see page Deficiência e dependência de vitamina D). Como os níveis da 1,25-di-hidroxivitamina D3 estão normais ou discretamente diminuídos, admite-se que haja um defeito na conversã; a hipofosfatemia normalmente causaria uma elevação nos níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D3.
Há várias formas de raquitismo hipofosfatêmico (ver tabela Formas de raquitismo hipofosfatêmico hereditário). Sabe-se que uma forma do raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria (HHRH) ocorre por causa de mutações no co-transportador tipo 2c de fosfato e sódio do túbulo proximal (NaPi2c). Nesse caso, o transporte de fosfato defeituoso e a hipofosfatemia resultam em aumento adequado dos níveis de 1,25-dihidroxivitamina D3, levando assim à hipercalciúria.
Formas de raquitismo hipofosfatêmico hereditário*
Forma | Padrão de herança | Gene (localização) | Efeito de mutação gênica | Características clínicas |
|---|---|---|---|---|
Hipofosfatemia ligada ao X (XLH) | PHEX (Xp22.1) | Inativar a mutação resulta em maior produção de fosfatonina (FGF-23) | Perda renal de fosfato com níveis séricos normais de cálcio normal, níveis urinários normais ou baixos de cálcio, fosfatase alcalina alta, hormônio paratireoideo normal ou paradoxalmente alto intacto Raquitismo/osteomalácia, atraso na dentição, abscesso dentário, anormalidades craniofaciais, perda auditiva, hipertensão arterial, nefrocalcinose (resultados do tratamento) | |
Raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo (RHRA) | ARHR1:DMP1 (4q22.1) ARHR2:ENPP1 (6q23.2) ARHR3:FAM20C (7p22.3)† | Mutações de perda de função associadas a aumentos inapropriados no FGF-23 | Características gerais da perda de fosfato renal, cálcio sérico normal, cálcio urinário baixo/normal e fosfatase alcalina alta Raquitismo/osteomalácia, baixa estatura, deformidades de ossos longos, imobilidade espinal, entesopatias, anormalidades ósseas faciais e dentais, dificuldades de aprendizado | |
Raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante | Autossômica dominante (penetrância variável) | FGF23 (12p13.32) | Incapaz de clivar o FGF-23, levando a níveis séricos elevados | Embora as características possam ser semelhantes à XLH, a idade na apresentação e a penetrância são variáveis. |
Raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria (HHRH) | SLC34A3 (9q34.3) | FGF-23 normal/baixo Defeito no NaPi2c do túbulo proximal | Perda de fosfato e nível alto de 1,25-di-hidroxivitamina D3, causando hipercalciúria, cálculos e nefrolitíase e/ou nefrocalcinose | |
Hipofosfatemia, hipercalcemia e nefrocalcinose (HHN) | SLC34A1 (5q35) | Suprimido FGF-23 NaPi2a anormal | Níveis elevados de 1,25-di-hidroxivitamina D3, hipofosfatemia, hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose | |
* Essa tabela fornece uma visão geral rápida das formas monogênicas do raquitismo hipofosfatêmico hereditário associado ao FGF-23 aumentado ou ao FGF-23 normal ou suprimido. | ||||
† Essa forma pode ocorrer na displasia osteosclerótica e como parte da síndrome de Raine (uma displasia esquelética rara). | ||||
FGF-23 = fator de crescimento de fibroblastos-23; NaPi2a = co-transportador renal de sódio e fosfato tipo 2a; NaPi2c = co-transportador renal de sódio e fosfato tipo 2c. | ||||
Adapted from Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004 | ||||
Sinais e sintomas do raquitismo hipofosfatêmico
A doença se manifesta como amplo espectro de anormalidades, que vão desde hipofosfatemia isolada até retardo de crescimento com baixa estatura, e raquitismo grave e osteomalacia. Crianças costumam manifestar isso quando começam a andar, com arqueamento das pernas e outras deformidades ósseas, pseudofraturas (isto é, achados radiográficos na osteomalácia que podem representar áreas de fraturas por estresse antigas que foram substituídas por osteoide inadequadamente mineralizado versus áreas de erosões ósseas), dor óssea e baixa estatura. O rápido crescimento ósseo em relação aos ligamentos musculares pode limitar os movimentos.
Raquitismo da coluna ou da pelve, defeitos do esmalte dentário e tetania que ocorrem pela dieta deficiente da vitamina D raramente estão no raquitismo hipofosfatêmico.
Pacientes com HHRH podem manisfestar nefrolitíase e/ou nefrocalcinose.
Diagnóstico do raquitismo hipofosfatêmico
Níveis séricos de cálcio, fosfato, fosfatase alcalina, 1,25-di-hidroxivitamina D3, PTH (parathyroid hormone), FGF-23 e creatinina
Níveis urinários de fostato e creatinina (para o cálculo da reabsorção tubular de fosfato)
Radiografias ósseas
Muitas vezes, exames genéticos
Os níveis de fosfato sérico estão baixos, mas a excreção urinária do fosfato está alta. Os níveis de cálcio sérico e do PTH estão normais e a fosfatase alcalina está elevada. Não ocorre a estimulação induzida por hipofosfatemia na produção de calcitriol. Normalmente, os níveis de calcidiol são normais, enquanto os níveis de calcitriol são normais a baixos.
No raquitismo calpicênico, há hipocalcemia, hipofosfatemia é leve ou ausente, e o fosfato urinário não está elevado.
Costuma-se realizar radiografias.
Diagnosticam-se os diferentes tipos de raquitismo hipofosfatêmico de acordo com uma combinação de história familiar, manifestações clínicas, exames laboratoriais (sangue e urina) e exames de imagem (ver tabela Formas de raquitismo hipofosfatêmico hereditário). Exames genéticos utilizando painéis genéticos específicos ou sequenciamento de todo o exoma, muitas vezes em consulta com um especialista em genética, são úteis para confirmar o diagnóstico.
Como os tipos com níveis séricos elevados de FGF-23 são agravados pela deficiência de ferro, indica-se a realização de hemograma completo e exames de ferro em pacientes com esses tipos.
Familiares de pacientes com raquitismo hipofosfatêmico podem ser portadores ou potencialmente afetados. Irmãos de mesmos pais de pacientes com doença autossômica recessiva têm 25% de probabilidade de apresentar a doença. Meninos nascidos de mães com uma variante PHEX patogênica têm 50% de probabilidade de apresentar hipofosfatemia ligada ao X (HLX); todas as crianças nascidas de um pai afetado por raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante (RHAD) têm 50% de chance de ter RHAD.
Pode-se oferecer triagem genética pré-natal e pré-implantação a famílias com um familiar com raquitismo hipofosfatêmico conhecido.
Devem-se avaliar descendentes de pessoas com história familiar conhecida de HLX ou RHAD e irmãos de pessoas com os tipos autossômicos recessivos de raquitismo hipofosfatêmico à procura de fraturas prévias, bem como de características de déficit de crescimento, deformidades ósseas e raquitismo (que podem ser confirmados por radiografia). Também deve-se medir os níveis séricos de cálcio e fosfato. Testes adicionais podem incluir medição dos níveis de vitamina D, PTH intacto e fosfatase alcalina. Também podem-se realizar exames de urina, como medição aleatória dos níveis de cálcio, fosfato e creatinina ou coleta de urina de 24 horas (ver tabela Formas de raquitismo hipofosfatêmico hereditário).
Tratamento do raquitismo hipofosfatêmico
Fosfato e calcitriol orais
Burosumabe para ipofosfatemia ligada ao X
O tratamento do raquitismo hipofosfatêmico é feito com comprimidos ou solução neutra de fosfato. A dose inicial em crianças é de 10 mg/kg (com base no fósforo elementar) por via oral 4 vezes ao dia. Suplementação de fosfato reduz as concentrações de cálcio ionizado e inibe a conversão do calcitriol, levando a hiperparatireoidismo secundário e exacerbando a perda urinária de fosfato. Portanto, administra-se vitamina D como calcitriol, inicialmente na dose de 5 a 10 ng/kg, por via oral 2 vezes ao dia. Esse, porém, não é o caso com o HHRH ou HHN (hipofosfatemia, hipercalcemia e nefrocalcinose), em que os níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D3 estão elevados e a dosagem com calcitriol pode ser prejudicial.
Se necessário, a dose do fosfato pode ser aumentada para se alcançar o crescimento ósseo ou aliviar a dor óssea. A diarreia pode limitar a dose do fosfato. Pode ocorrer elevação do fosfato plasmático e redução da fosfatase alcalina, cura do raquitismo e melhora do crescimento. Hipercalcemia, hipercalciúria e nefrocalcinose com redução da função renal podem complicar o tratamento. Pacientes que estão sob tratamento precisam ser submetidos a seguimento e avaliações frequentes.
Burosumab é um anticorpo monoclonal anti-FGF-23 que se tornou o tratamento de escolha para hipofosfatemia ligada ao X (XLH) e substituiu a terapia convencional descrita acima (1). A dosagem em crianças < 10 kg é iniciada a 1 mg/kg (arredondado para o número inteiro mais próximo) por via subcutânea a cada 2 semanas. Para crianças de 6 meses a < 18 anos de idade e > 10 kg, a dose inicial é de 0,8 mg/kg (arredondada para os 10 mg mais próximos) por via subcutânea a cada 2 semanas. Para adultos ≥ 18 anos, a dose inicial é 1 mg/kg (arredondando para o múltiplo de 10 mais próximo) por via subcutânea a cada 4 semanas. A dose pode ser titulada para cima de acordo com as instruções do fabricante até o máximo de 2 mg/kg ou 90 mg conforme necessário para normalizar o fosfato sérico.
A deficiência de ferro regula positivamente a expressão do FGF-23 ósseo e pode exacerbar doenças com altos níveis de FGF-23/clivagem prejudicada do FGF. Portanto, a reposição de ferro é essencial para pacientes com deficiência de ferro no contexto das condições hipofosfatêmicas de FGF-23 alto.
Adultos portadores de raquitismo oncogênico podem melhorar dramaticamente após a remoção de tumor de células mesenquimais. Por outro lado, raquitismo oncogênico é tratado com calcitriol 5 a 10 ng/kg por via oral 2 vezes ao dia e fósforo elementar 250 mg a 1 g por via oral 3 vezes ao dia ou 4 vezes ao dia.
Referência sobre o tratamento
1. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, et al: Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: A randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 393(10189):2416–2427, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30654-3. Clarification and additional information. Lancet 394(10193):120, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31426-6
Pontos-chave
Reabsorção renal diminuída de fosfato resulta em perda urinária de fosfato e hiperfosfatemia.
Há mineralização óssea deficiente decorrente dos baixos níveis de fosfato e disfunção dos osteoblastos.
As crianças têm retardo de crescimento, dor e deformidades ósseas (p. ex., arqueamento das pernas), além de baixa estatura.
Pacientes que têm raquitismo hipofosfatêmico com hipercalciúria (HHRH) podem apresentar nefrolitíase e/ou nefrocalcinose.
Diagnosticar encontrando os níveis séricos baixos de fosfato, fosfato urinário elevado e nível sério normal de cálcio e PTH (parathyroid hormone).
Tratar com suplementos orais de fosfato e, com exceção da HHRH, vitamina D (administrada como calcitriol).
Uso de burosumab para a hipofosfatemia ligada ao X.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
Manufacturer’s instructions: Dosing, administration, and storage information for burosumab
