Doença trofoblástica gestacional

As manifestações iniciais de uma mola hidatiforme sugerem início de gestação, mas o útero geralmente se torna maior do que o esperado em 10 a 16 semanas de gestação. Comumente, o teste de gravidez é positivo e as mulheres têm sangramento vaginal, náuseas e vômitos graves (hiperemese gravídica), bem como movimento fetal e sons cardíacos fetais estão ausentes. A eliminação vaginal de tecido semelhante à uva sugere fortemente o diagnóstico.

Complicações, como a seguir, podem ocorrer:

• Sangramento grave, com possível choque hemorrágico

• Pré-eclâmpsia

• Cistos de teca luteína ovarianos

As complicações menos comuns são infecção uterina e sepse.

Os tumores trofoblásticos de localização placentária costumam causar sangramento.

Em geral, o coriocarcinoma se manifesta com sintomas decorrentes de metástases pulmonares, hepáticas ou cerebrais.

O hipertireoidismo é mais comum em mulheres com doença trofoblástica gestacional do que naquelas sem essa doença. Os sintomas podem incluir taquicardia, pele quente, sudorese, intolerância ao calor e tremores leves.

A doença trofoblástica gestacional não prejudica a fertilidade subsequente nem predispõe a complicações pré-natais ou perinatais (p. ex., malformações congênitas, abortos espontâneos) nas gestações subsequentes.

• Normalmente, subunidade beta sérica da gonadotropina coriônica humana (beta-hCG)

• Ultrassonografia pélvica

• Avaliação patológica do conteúdo uterino evacuado ou biópsia endometrial

Existe a suspeita de doença trofoblástica gestacional em mulheres com teste de gravidez positivo e em qualquer das situações seguintes:

• Níveis inesperadamente altos de beta-hCG detectados durante o teste de gravidez (exceto para tumor trofoblástico de localização placentária e tumor trofoblástico epitelioide, que resultam em níveis baixos de beta-hCG)

• Tamanho do útero muito maior do que o esperado para a época

• Sinais ou sintomas de pré-eclâmpsia no 1º ou 2º trimestre

• Eliminação vaginal de tecido semelhante à uva

• Achados sugestivos (p. ex., massa contendo múltiplos cistos, ausência de liquído aminiótico ou de um feto) vistos durante a ultrassonografia realizada para avaliar a gestação

• Metástases inexplicáveis em mulheres em idade fértil com um tumor primário desconhecido

A neoplasia trofoblástica gestacional pós-molar é mais frequentemente diagnosticada com base nos níveis de hCG e deve ser excluída se ocorrer hemorragia uterina anormal após qualquer gestação.

Se existir a suspeita de doença trofoblástica gestacional, os testes incluem medida de beta-hCG sérico e, se ainda não tiver sido feita, ultrassonografia pélvica. Achados (p. ex., níveis muito altos de beta-hCG, achados ultrassonográficos clássicos) podem sugerir o diagnóstico, mas o este deve ser confirmado histologicamente por meio de avaliação patológica do teor uterino evacuado ou biópsia endometrial. Tipicamente, os níveis de beta-hCG são altos em pacientes com nevo invasivo ou coriocarcinoma e baixos naqueles com tumor trofoblástico de localização placentária ou tumor trofoblástico epitelioide.

Suspeita-se de mola invasiva e coriocarcinoma se os resultados da biópsia sugerem doença invasiva ou se os níveis de beta-hCG permanecem mais altos do que os esperados após o tratamento para mola hidatiforme (ver abaixo).

Realizam-se testes de função da tireoide se o nível de beta-hCG é > 100.000 mUI/mL (> 100.000 UI/L) para verificar hipertireoidismo.

Quando é diagnosticada neoplasia trofoblástica gestacional, os médicos devem procurar metástases. Deve-se realizar TC de tórax, abdome e área pélvica. Ultrassonografia ou RM pélvica pode ser útil se for necessária melhor visualização do tumor uterino ou se houver cistos de teca luteína ovarianos. Em geral, metástases em outros locais só ocorrem depois de estabelecidas metástases pulmonares.

• Remoção do tumor com curetagem por sucção ou histerectomia (se a fertilidade não é desejada, especialmente se mulheres > 40 anos)

• Avaliação mais profunda para doença persistente e propagação do tumor

• Quimioterapia para doença persistente

• Contracepção pós-tratamento para a doença persistente

(Ver também National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)

Normalmente, pode-se diagnosticar e tratar qualquer tipo de doença trofoblástica gestacional de maneira bem-sucedida e pode-se preservar a fertilidade. Ao planejar o tratamento da doença trofoblástica gestacional, deve-se discutir o desejo de preservar a fertilidade.

Mola hidatiforme, mola invasiva, tumor trofoblástico de localização placentária e tumor trofoblástico epitelioide são evacuados por curetagem a vácuo. Alternativamente, se a gestação não estiver planejada, poderá ser realizada histerectomia.

Realiza-se radiografia de tórax. Mede-se o beta-hCG sérico em série. Recomenda-se contracepção eficaz enquanto o hCG é monitorado. Se o nível do beta-hCG não se normalizar em 10 semanas, classifica-se a doença como persistente. A doença persistente requer TC do cérebro, tórax, abdome e pelve. Os resultados ditam se a doença é classificada como não metastática ou metastática.

A doença persistente é geralmente tratada com quimioterapia. Considera-se o tratamento bem-sucedido se pelo menos 3 medições consecutivas do beta-hCG em intervalos de 1 semana forem normais. Deve-se evitar a gestação por 6 meses após o tratamento porque ela aumentaria os níveis de beta-hCG, dificultando determinar se o tratamento foi bem-sucedido. Comumente, administram-se contraceptivos orais por 6 meses; alternativamente, pode-se utilizar qualquer método contraceptivo eficaz.

Para a maioria dos tipos de neoplasia trofoblástica gestacional, quimioterapia é o tratamento primário.

A doença metastática de baixo risco pode ser curada, muitas vezes com um único agente quimioterápico [p. ex., metotrexato, actinomicina D (dactinomicina)]. Quimioterapia com múltiplos fármacos é uma alternativa aceitável.

Tanto a actinomicina D como o metotrexato são agentes de primeira linha eficazes; não há consenso em relação a qual agente é mais eficaz e tem a menor morbidade. Uma metanálise envolveu 1.674 pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional de baixo risco e comparou esses 2 agentes. A actinomicina D foi associada a uma resposta completa mais alta (80,2% versus 65,1%; razão de chances 2,15). Náuseas, vômitos e alopecia foram mais frequentes no grupo tratado com actinomicina D, e houve menos toxicidade hepática em pacientes tratados com metotrexato (1).

As diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam esquemas multidia com metotrexato ou metotrexato/folato. Se as pacientes têm contraindicações aos esquemas com metotrexato, recomendam-se esquemas com actinomicina D. Monitoram-se os níveis séricos de hCG durante a quimioterapia e após a normalização dos níveis de hCG. Em geral, administram-se ciclos adicionais de terapia de consolidação.

A histerectomia encurta a duração e a quantidade de quimioterapia necessária para a remissão em pacientes com doença de baixo risco. Após a histerectomia, as pacientes ainda exigem quimioterapia e monitoramento dos níveis séricos de hCG.

Se o tratamento é bem-sucedido, os níveis de hCG devem diminuir em ≥ 10% ao longo de três ciclos de tratamento. É necessário um tratamento alternativo no caso de toxicidade significativa ou se os níveis de hCG

• Não diminuírem conforme o esperado.

• Aumentarem > 10% ao longo de dois ciclos

Para pacientes previamente tratadas com esquemas multidia de metotrexato, recomendam-se 5 dias de actinomicina D.

Todas as pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco (classificação de risco da OMS > 6) devem ser encaminhadas a especialistas. A doença metastática de alto risco exige quimioterapia agressiva com múltiplos fármacos porque é provável que as pacientes desenvolvam resistência se for utilizado um único fármaco. EMA-CO é o regime mais amplamente utilizado. Consiste em etoposídeo, metotrexato, mais actinomicina D (EMA), alternando com ciclofosfamida mais vincristina (CO). Cirurgia e/ou radioterapia são frequentemente parte do tratamento primário.

As taxas de sobrevivência em centros especializados excedem 86% (2). Uma metanálise analisou 2.276 pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco; os tratamentos incluíram quimioterapia em 99,7%, cirurgia em 35,8% e radioterapia em 4,9%. A resposta completa à quimioterapia primária foi de 79,7% e a taxa de mortalidade foi de 10%. Os esquemas quimioterápicos mais frequentemente utilizados foram EMA/CO ou EMA/EP, que foram associados a menor mortalidade do que outros esquemas quimioterapêuticos (8,1% versus 12,4%, razão de chances 0,42) e maior probabilidade de resposta completa (75,9% versus 60,7%, razão de chances 2,98). O estudo concluiu que a quimioterapia (EMA/CO ou EMA/EP) foi associada a melhores desfechos. A mortalidade foi maior em pacientes com risco ultra-alto, recidiva e doença após gestação a termo (3).

O tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco resistente à quimioterapia inicial é difícil. As opções incluem

• Esquema EMA/EP (etoposida/metotrexato/actinomicina D/etoposida/cisplatina)

• Paclitaxel/etoposide alternando com cisplatina/etoposide

• Esquemas multidia de etoposídeo/cisplatina

• Altas doses de quimioterapia com suporte de células-tronco

O receptor de morte programada 1 (PD-1) está presente em quase todas as lesões por doença trofoblástica gestacional. Algumas pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional resistente a fármacos tiveram algum benefício quando tratadas com inibidores de checkpoint (pembrolizumabe, avelumabe).

As taxas de cura são

• Baixo risco: 90 a 95% (4)

• Alto risco: 60 a 80% (5)

Determina-se o risco de progressão da doença e resistência à quimioterapia com um único fármaco pelo sistema de estadiamento da FIGO e pelo sistema de classificação de risco da OMS.

Considera-se a doença trofoblástica gestacional de baixo risco se um dos seguintes estiver presente:

• Estágio I da FIGO (nível persistentemente elevado de beta-hCG e/ou tumor restrito ao útero)

• Estágio II ou III da FIGO com classificação de risco da OMS de ≤ 6

Considera-se a doença trofoblástica gestacional de alto risco se um dos seguintes estiver presente:

• Estágios II e III da FIGO com classificação de risco da OMS > 6

• FIGO estágio IV

Após a remissão da neoplasia trofoblástica gestacional (normalização dos níveis de hCG), deve-se medir os níveis de hCG em intervalos de 2 semanas durante os três primeiros meses, então em intervalos mensais durante pelo menos 12 meses. Após 12 meses, o risco de recorrência é < 1%; o risco é maior para pacientes com doença de alto risco. Em pacientes com doença de alto risco, deve-se medir os níveis de hCG em intervalos de 6 a 12 meses após os primeiros 12 meses de remissão. Recomendam-se contraceptivos orais durante a quimioterapia e nos 12 meses após a remissão.

Na doença metastática, o sistema de classificação prognóstica da OMS para doença trofoblástica gestacional metastática pode ajudar a prever o prognóstico, incluindo o risco de morte (ver tabela Sistema de classificação da OMS na doença trofoblástica metastática gestacional). Uma classificação de risco da OMS ≤ 6 representa baixo risco; classificações > 6 representam alto risco.

O prognóstico desfavorável também é indicado pelo seguinte [critérios do National Institutes of Health (NIH)]:

• Excreção urinária de hCG > 100.000 UI em 24 horas

• Duração da doença > 4 meses (desde a gestação anterior)

• Metástases no cérebro ou fígado

• Doença após gestação completa

• hCG sérica > 40.000 mUI/mL

• Fracasso da quimioterapia anterior

• Classificação da OMS > 6

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

1. National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: This web site provides information about gestational trophoblastic disease, its classification, staging, and treatment of each type of gestational trophoblastic disease.