Medicamentos para tratamento antifúngico sistêmico (ver também tabela Medicamentos para infecções fúngicas sistêmicas):
Anfotericina B (e suas apresentações lipídicas)
Vários derivados do azol (fluconazol, isavuconazônio [também conhecido como isavuconazol], itraconazol, posaconazol e voriconazol)
Equinocandinas (anidulafungina, caspofungina e micafungina)
Flucitosina
A anfotericina B é um medicamento eficaz, mas relativamente tóxico, e tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas. Porém, novos triazólicos e equinocandinas potentes e menos tóxicos costumam ser agora recomendados como fármacos de primeira linha para várias infecções fúngicas invasivas. Esses fármacos têm mudado significativamente a abordagem terapêutica antifúngica, às vezes, até mesmo permitindo o tratamento oral de micoses crônicas.
(Ver também Visão geral das infecções fúngicas.)
Alguns medicamentos para infecções fúngicas sistêmicas
Medicamento | Usos | Potenciais efeitos adversos |
|---|---|---|
Anfotericina B | Maioria das infecções fúngicas | Formulação convencional: reações à infusão aguda, neuropatia, desconforto gastrointestinal, insuficiência renal, anemia, tromboflebite, perda auditiva, exantema, hipopotassemia, hipomagnesemia |
Formulações lipídicas: reações à infusão, insuficiência renal* | ||
Anidulafungina | Candidíase, incluindo candidemia | Hepatite, diarreia, hipopotassemia, reações à infusão |
Caspofungina | Candidíase, incluindo candidemia | Flebite, cefaleia, irritação gastrointestinal e exantema |
Fluconazol | Candidíase sistêmica e de mucosa Meningite coccidioidica | Irritação gastrointestinal, exantema, hepatite, prolongamento do intervalo QT |
Flucitosina† | Candidíase (sistêmica) | Pancitopenia devido à toxicidade da medula óssea, neuropatia, náuseas, vômitos, lesão hepática e renal, colite |
Isavuconazônio (isavuconazol)‡ | Náuseas, vômitos, hepatite, encurtamento do intervalo QT sem evidências de risco cardíaco, reações relacionadas a infusões | |
Itraconazol | Dermatomicose Histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, sporotrichosis, aspergillosis | Hepatite, desconforto gastrointestinal, exantema, cefaleia, tontura, hipopotassemia, hipertensão, edema, prolongamento do intervalo QT e insuficiência cardíaca |
Micafungina | Candidíase, incluindo candidemia | Flebite, hepatite, exantema, cefaleia, náuseas, hemólise intravascular aguda |
Posaconazol§ | Profilaxia para infecção fúngica invasiva Candidíase oral refratária ao fluconazol | Hepatite, desconforto gastrointestinal, exantema, prolongamento do QT |
Rezafungina | Candidemia | Fotossensibilidade, testes de função hepática anormais, reações relacionadas com a infusão (rubor, sensação de calor, urticária, náuseas, opressão torácica) |
Voriconazol | Fusariose Scedosporiose | Desconforto gastrointestinal, distúrbios visuais transitórios, edema periférico, exantema, hepatite, prolongamento do QT |
* Esse efeito adverso é menos comum com as formulações lipídicas do que com a formulação convencional. | ||
† Anfotericina B é utilizada com flucitosina para tratamento de infecções graves por Candida e criptocócicas. | ||
O ‡ isavuconazol é administrado como isavuconazonium, seu pró-fármaco; 372 mg de isavuconazonium são equivalentes a 200 mg de isavuconazol. | ||
§ Os comprimidos de liberação retardada, a suspensão oral de liberação prolongada e a suspensão oral de posaconazol de liberação imediata NÃO são intercambiáveis por causa de diferenças na posologia. | ||
Anfotericina B
A anfotericina B tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas, mas outros antifúngicos (p. ex., fluconazol, voriconazol, posaconazol e equinocandinas) são considerados atualmente fármacos de primeira linha para muitas dessas infecções. Embora a anfotericina B não tenha boa penetração no líquido cefalorraquidiano, ainda assim é eficaz contra certas micoses como meningite criptocócica.
Apresentações
Existem 2 apresentações para a anfotericina B:
Desoxicolato (padrão)
À base de lipídios
A formulação padrão, desoxicolato de anfotericina B, sempre deve ser administrada em soro glicosado (D/W, dextrose in water) a 5%, pois sais podem precipitar a fármaco. Com frequência, é administrada durante cerca de 2 a 3 horas, embora infusões mais rápidas, por volta de 20 a 60 minutos, sejam seguras em pacientes selecionados. Porém, infusões mais rápidas normalmente não apresentam vantagens.
Muitos pacientes têm calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cefaleia e, ocasionalmente, hipotensão durante e por várias horas após uma infusão. A anfotericina B pode causar também tromboflebite química quando administrada por veias periféricas; um acesso venoso central pode ser preferível. Muitas vezes, utiliza-se pré-tratamento com paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs); se forem ineficazes, algumas vezes adiciona-se hidrocortisona, 25 a 50 mg, IV ou difenidramina, 25 mg, IV à infusão ou administrados com um bolus IV separado. Frequentemente, a hidrocortisona pode ser diminuída e omitida durante a terapia prolongada. Calafrios intensos podem ser aliviados ou prevenidos pelo uso de meperidina, 50 a 75 mg, IV.
Vários veículos lipídicos reduzem a toxicidade da anfotericina B (em particular nefrotoxicidade e sintomas relacionados com a infusão). Duas preparações estão disponíveis:
Complexo lipídico de anfotericina B
Anfotericina B lipossomal
Apresentações lipídicas têm preferência sobre a anfotericina B convencional, pois causam poucos sintomas relacionados com a infusão e menos nefrotoxicidade.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da anfotericina B são
Nefrotoxicidade (mais comum)
Hipopotassemia
Hipomagnesemia
Supressão da medula óssea
A toxicidade renal é o risco tóxico principal da terapia com anfotericina B. Creatinina sérica e nitrogênio da ureia sanguínea (nitrogênio da ureia sanguínea) devem ser monitoradas antes e em intervalos regulares durante o tratamento: várias vezes/semana nas primeiras 2 a 3 semanas e, posteriormente, 1 a 4 vezes/mês conforme indicação clínica.
A anfotericina B é a única entre os fármacos antimicrobianos nefrotóxicas que não é eliminada de forma apreciável pelos rins e que não se acumula como piora da função renal. Todavia, deve-se reduzir as doses e utilizar uma apresentação lipídica se a creatinina sérica subir para > 2,0 a 2,5 mg/dL (> 177 a 221 micromol/L) ou se o nível de ureia no sangue aumentar para > 50 mg/dL (> 18 millimole/L). A nefrotoxicidade aguda pode ser reduzida por meio de hidratação IV com soro fisiológico, antes da infusão de anfotericina B; pelo menos 1 L de soro fisiológico deve ser administrada antes da infusão de anfotericina B.
Anormalidades leves a moderadas na função renal, induzidas pela anfotericina B, geralmente regridem gradualmente após o término da terapia. Danos permanentes ocorrem principalmente após tratamento prolongado; aproxidamente 75% dos pacientes que fizeram uso de dose total > 4 g apresentam insuficiência renal persistente.
A anfotericina B também pode atenuar a resposta da eritropoetina e causar anemia. Hepatotoxicidade ou outros efeitos desfavoráveis são incomuns.
Antifúngicos azóis
Os azóis bloqueiam a síntese do ergosterol, um importante componente da membrana da célula fúngica. Podem ser dados por via oral para tratar micoses crônicas. O primeiro desses medicamentos orais, o cetoconazol, foi suplantado pelos derivados triazólicos mais eficazes e menos tóxicos, como fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, e isavuconazônio.
Interações entre fármacos podem ocorrer com todos os azóis, mas são menos prováveis com o fluconazol. As interações medicamentosas mencionadas abaixo não pretendem ser uma lista completa; os médicos devem recorrer a uma referência à interação medicamentosa específica antes de utilizar antifúngicos azóis (ver também o Antifungal Drug Interactions Database).
Dicas e conselhos
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Fluconazol
Este fármaco é solúvel em água e absorvida completamente depois de uma dose oral. Fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina e tem meia-vida de > 24 horas, permitindo utilizar dose única diária. Tem penetração alta no líquido cefalorraquidiano (≥ 70% dos níveis séricos) sendo especialmente eficaz na meningite criptocócica e meningite por coccidioidomicose. Também é um dos fármacos de primeira linha para tratar candidemia em pacientes não neutropênicos.
As doses de fluconazol variam de 200 a 400 mg por via oral uma vez ao dia até 800 mg uma vez ao dia para infecção por Candida glabrata e meningite coccidioide. Doses diárias ≥ 1.000 mg têm sido administradas e têm toxicidade aceitável. É importante observar que a Pichia kudriavzevii (Candida krusei) é inerentemente resistente ao fluconazol.
Efeitos adversos que ocorrem mais comumente com fluconazol são desconforto gastrointestinal e exantema. Toxicidade mais grave é incomum, mas o uso de fluconazol foi associado a necrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia e, quando tomado por longos períodos de tempo, alopecia, e anomalias congênitas quando utilizado além do primeiro trimestre de gestação.
Interações com outros fármacos ocorrem com menos frequência com o fluconazol do que com outros azóis. Contudo, o fluconazol às vezes eleva os níveis séricos dos bloqueadores dos canais de cálcio, ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimo e anticoagulantes orais do tipo varfarina. A rifampicina pode diminuir os níveis séricos de fluconazol.
Itraconazol
Itraconazol tornou-se o tratamento convencional da esporotricose linfocutânea, assim como da histoplasmose leve ou moderadamente grave, da blastomicose ou da paracoccidioidomicose. Também é eficaz para aspergilose pulmonar crônica, coccidioidomicose e certos tipos de cromoblastomicose. Apesar da baixa penetração no líquido cefalorraquidiano, itraconazol pode ser utilizado para tratar alguns tipos de meningites fúngicas, mas não é o fármaco de escolha. Por causa de sua alta lipossolubilidade e de sua ligação a proteínas, os níveis séricos de itraconazol tendem a ser baixos, mas níveis teciduais são geralmente altos. Níveis do fármaco são insignificantes na urina ou no líquido cefalorraquidiano. O uso de itraconazol diminuiu à medida que a utilização de voriconazol e posaconazol aumentou.
Efeitos adversos do itraconazol em doses de até 400 mg/dia mais comuns são gastrointestinais, mas alguns homens notificaram disfunção erétil, e doses mais altas podem causar hipopotassemia, hipertensão e edema periférico. Outros efeitos adversos informados incluem exantema alérgico, hepatite e alucinações. A Food and Drug Administration dos EUA obrigou a inserção de uma advertência de alto risco de insuficiência cardíaca na embalagem desse medicamento.
As interações entre fármacos e alimentos podem ser significativas. Quando a forma de cápsula é utilizada, bebidas ácidas (p. ex., refrigerantes, sucos de frutas ácidas) ou alimentos (especialmente alimentos calóricos) melhoram a absorção do itraconazol pelo trato gastrointestinal. Contudo, a absorção pode ser diminuída se o itraconazol for prescrito com medicamentos de venda livre em farmácias, utilizadas para diminuir a acidez gástrica.
Várias medicamentos podem diminuir concentrações séricas do itraconazol, inclusive rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina.
O itraconazol também inibe a degradação metabólica de outros medicamentos, causando elevações de níveis séricos com consequências potencialmente sérias. Arritmias cardíacas graves, até mesmo fatais, podem ocorrer se o itraconazol for utilizado com cisaprida (não disponível nos Estados Unidos) ou alguns anti-histamínicos, tais como terfenadina, astemizol e, talvez, loratadina. Rabdomiólise foi associada a elevações induzidas pelo itraconazol nos níveis séricos de ciclosporina ou de estatinas. O itraconazol pode aumentar a concentração sérica de certos medicamentos (p. ex., tacrolimus, varfarina, digoxina). Assim, recomenda-se o monitoramento terapêutico desses medicamentos quando em uso concomitante com o itraconazol.
Uma nova formulação do itraconazol (SUBA-itraconazol, significando SUper BioAvailable) melhorou a biodisponibilidade sem a necessidade de um ambiente ácido no estômago. O SUBA-itraconazol é tomado com alimentos e pode ser utilizado para histoplasmose, blastomicose e aspergilose. Sua dosagem é diferente das outras formas do itraconazol.
Voriconazol
Esse triazol de espectro amplo está disponível em comprimidos e formulação IV. É considerado o tratamento de escolha para infecções por Aspergillus (aspergilose) tanto em hospedeiros imunocompetentes como naqueles imunocomprometidos. Voriconazol também pode ser utilizado para terapia de resgate nos casos de Scedosporium apiospermum e infecções por Fusarium. Além disso, o medicamento é eficaz na esofagite por Candida e candidíase invasiva, embora normalmente não seja um tratamento de primeira linha; ela tem melhor atividade contra um amplo espectro de Candida sps do que o fluconazol.
Os efeitos adversos que devem ser monitorados incluem hepatotoxicidade, distúrbios visuais (comuns), alucinações e reações dermatológicas (p. ex., fotossensibilidade). O voriconazol pode prolongar o intervalo QT.
Há inúmeras interações medicamentosas, principalmente com certos imunossupressores utilizados após transplante de órgãos.
Posaconazol
O triazólico posaconazol está disponível em suspensão oral, comprimidos e apresentação IV. Comprimidos de liberação retardada são a formulação preferida por causa da biodisponibilidade oral melhorada. É altamente ativo contra leveduras e bolores e trata efetivamente diversas infecções fúngicas oportunistas, como as decorrentes de fungos dermatiáceos (fungos de paredes escuras) (p. ex., Cladophialophora spp). É eficaz contra muitas das espécies que causam mucormicose. O posaconazol também pode ser utilizado com profilaxia fúngica em pacientes com neutropenia com neoplasias hematológicas e em receptores de médula óssea.
Os prinicipais efeitos adversos do posaconazol, como para outros triazóis, são o prolongamento do intervalo QT e a hepatite.
Ocorrem Interações medicamentosas com muitas medicamentos incluindo rifabutina, rifampicina, estatinas, vários imunossupressores e barbitúricos.
Isavuconazônio
Isavuconazônio é um triazol de amplo espectro para tratamento de aspergilose e mucormicose. Está disponível como em apresentação IV bem como em cápsula via oral. Nenhum monitoramento dos níveis séricos é necessário.
Efeitos adversos do isavuconazônio são irritação gastrointestinal e hepatite; o intervalo QT pode diminuir.
Interações medicamentosas ocorrem com muitos medicamentos.
Oteseconazol
Oteseconazol é um novo antifúngico azólico oral que é utilizado para o tratamento da candidíase vulvovaginal recorrente.
Efeitos adversos do oteseconazol incluem dor de cabeça e náusea.
Interações medicamentosas ocorrem com o rosuvastatin.
Equinocandinas
Equinocandinas são lipopeptídeos solúveis em água que inibem a síntese de glicana. Só estão disponíveis em uma formulação IV. O mecanismo de ação é único dentro da classe de antifúngicos; equinocandinas atacam a parede da célula fúngica, tornando-as atraentes, pois não possuem resistência cruzada com outros fármacos e seu alvo é fúngico e não tem equivalente mamífero. Os níveis farmacológicos na urina e no líquido cefalorraquidiano não são significativos.
As equinocandinas disponíveis nos Estados Unidos são anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina. Há poucas evidências sugerindo que uma seja melhor do que a outra, mas a anidulafungina parece ter menos interações farmacológicas que as outras.
A dose de caspofungina precisa ser ajustada em pacientes com insuficiência hepática grave.
A anidulafungina não é metabolizada pelo fígado, mas é eliminada por degradação lenta e espontânea. Não é necessário ajuste da dose de anidulafungina na insuficiência hepática.
Esses fármacos são potencialmente fungicidas contra a maioria das espécies de Candida com importância clínica (ver Tratamento da candidíase invasiva), mas são considerados fungistáticos contra o Aspergillus.
Os principais efeitos adversos das equinocandinas são a hepatite e o exantema.
Flucitosina
Flucitosina, um ácido nucleico analógico, é solúvel em água e bem absorvida depois de administração oral. Resistência preexistente ou emergente é comum, sendo quase sempre utilizada com outro antifúngico, normalmente anfotericina B. A flucitosina combinada com a anfotericina B é principalmente empregada no tratamento de criptococose, mas também se revelou valiosa para alguns casos de candidíase disseminada (incluindo endocardite). Flucitosina em combinação com antifúngicos azóis pode ser benéfica no tratamento de meningite criptocócica e algumas outras micoses.
Os principais efeitos adversos da flucitosina são supressão da medula óssea (trombocitopenia e leucopenia), hepatotoxicidade e enterocolite; o grau da mielossupressão é proporcional aos níveis séricos.
Como a flucitosina é eliminada principalmente pelos rins, ocorre elevação nos níveis séricos se houver nefrotoxicicidade durante uso concomitante de anfotericina B, em particular quando a anfotericina B última é utilizada em doses > 0,4 mg/kg/dia. As concentrações séricas de flucitosina devem ser monitoradas e a dosagem deve ser ajustada para manter níveis entre 40 e 90 mcg/mL. Hemograma completo e provas de função renal e hepática devem ser feitos duas vezes/semana. Se os níveis séricos estiverem indisponíveis, a terapia deve ser iniciada com 25 mg/kg, 4 vezes ao dia, e diminuída se houver declínio da função renal.
